Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нарушение половой дифференцировки (интерсексуализм) объединяет группу врожденных, различных по этиологии и патогенезу заболеваний репродуктивной системы, при которых имеется несоответствие одного или нескольких компонентов, определяющих пол. Интерсексуализм может быть диагностирован в любом возрасте, но чаще всего при рождении или в периоде полового созревания.

Актуальность проблемы: Главный признак нарушений половой дифференцировки -- наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

Формирование пола

Пол человека определяется совокупностью признаков и включает:

Генетический пол (генотип), формирующийся при образовании зиготы и зависящий от хромосомной конституции сперматозоида (X или Y).

Гонадный пол, определяющийся группой детерминирующих факторов, и формирующийся около 7 недели внутриутробного развития у эмбриона мужского пола и на 8-9 неделе у эмбриона женского пола.

Гормональный пол, зависящий от типа гонады и спектра гормонов, которые она продуцирует.

Соматический (фенотипический) пол, формирующийся под влиянием половых гормонов к 20 неделе гестации и определяемый у новорожденных по строению наружных гениталий, а начиная с пубертатного периода, и по особенностям вторичных половых признаков.

Психический пол (пол самосознания), дифференцирующийся внутриутробно под действием половых гормонов на высшие и подкорковые центры ЦНС и окончательно формирующийся к 2-3-летнему возрасту.

Паспортный пол, определяющийся по соматическому полу - виду наружных гениталий после рождения.

Социальный пол, определяет поло-ролевое поведение и окончательно формируется в пубертатном возрасте.

Дифферен цировка гонад и половых органов

Гонадыу человека образуются на вентромедиальной поверхности мезонефроса (первичной почки) и становятся различимы на 3-4 неделе внутриутробного развития. Первичные половые клетки, которые обнаруживают у зародыша на 14-15 день внутриутробного развития, на 4-5 неделе мигрируют в зачатки гонад. До 7 недели гонады у плодов женского и мужского пола имеют индифферентное строение и состоят из предшественников 4 клеточных линий: поддерживающих, стероидпродуцирующих, клеток соединительной ткани и половых.

Если генетический пол плода мужской (кариотип 46,XY), то под воздействием сигнала, закодированного на коротком плече Y хромосомы (ген SRY), на 7 неделе гестации начинается дифференцировка гонады по мужскому типу, первым признаком которой является превращение поддерживающих клеток в клетки Сертоли и формирование канальцев. На 7 неделе клетки Сертоли начинают вырабатывать антимюллеров гормон (АМГ). На 8-9 неделях из стероидпродуцирующих клеток дифференцируются клетки Лейдига, с этого же времени начинается секреция ими тестостерона. На 14-18 неделях клетки Лейдига распространяются по межканальцевым промежуткам и уровень тестостерона в сыворотке плода достигает уровня взрослого мужчины.

Дифференцировка женской гонады у эмбрионов с кариотипом 46,ХХ начинается на 8-9 неделе внутриутробного развития, и первым признаком является вступление половых клеток в профазу мейоза. На 9-13 неделях внутриутробного развития часть оогоний прекращают митотическое деление и превращаются в первичные ооциты. С 11-16 недели гестации клетки гранулезы, формирующиеся из линии поддерживающих клеток, окружают ооциты и образуют первичные (примордиальные) фолликулы. Считается, что во внутриутробном периоде женские гонады не продуцируют гормоны и развитие женской репродуктивной системы идет в отсутствие каких либо гормональных воздействий по так называемому нейтральному или индифферентному пути.

Внутренние гениталии у плодов женского и мужского пола развиваются из двух пар половых протоков мюллеровых и вольфовых. Вольфовы (мезонефральные) протоки развиваются как экскреторные протоки мезонефроса. На 5-6 неделе гестации от вольфовых протоков отшнуровываются мюллеровы (парамезонефральные) протоки. Вольфовы протоки открываются в урогенитальный синус двумя отверстиями. Мюллеровы сливаются в непарный канал, который открывается между отверстиями вольфовых протоков. До 8 недели внутриутробного развития строение внутренних гениталий у плодов мужского и женского пола не различается.

У плода мужского пола под воздействием АМГ, имеющего местное действие, мюллеровы протоки, сохраняющие чувствительность к АМГ только до 8 недели включительно, почти исчезают к 9 неделе гестации. У плода женского пола в отсутствие АМГ мюллеровы протоки персистируют и дают начало маточным трубам, матке и верхней трети влагалища.

Для развития вольфовых протоков необходимо воздействие тестостерона, причем важна его высокая локальная концентрация. У плодов мужского пола вольфовы протоки дают начало придатку семенника, семевыносящему и семеизвергающему протокам, семенным пузырькам, которые развиваются к 14 неделе гестации. При отсутствии тестостерона вольфовы протоки подвергаются регрессу после 10 недели развития, что и происходит при развитии по женскому типу.

Наружные гениталии развиваются из индифферентной закладки: полового бугорка, половых складок, половых валиков и урогенитального синуса. Для дифференцировки наружных гениталий по мужскому типу необходимо присутствие в тканях мишенях фермента - 5--редуктазы, которая превращает тестостерон в его более активную форму - 5--дигидротестостерон (ДТС). У плодов мужского пола после 10 недели гестации из полового бугорка развивается половой член, из половых складок проксимальная часть уретры, из половых валиков - мошонка, из материала урогенитального синуса - предстательная железа и куперовы (бульбоуретральные) железы. Основные этапы, вплоть до образования пенильной уретры, завершаются к 14-16 неделям внутриутробного развития. В отсутствие 5--редуктазы, также как и в отсутствие тестостерона, формирование наружных гениталий происходит по нейтральному женскому типу. Дифференцировка наружных гениталий по женскому типу происходит без влияния каких либо гормонов и основные ее этапы приходятся на период от 17 до 20 недели гестации. Из полового бугорка развивается клитор, из половых складок малые половые губы из половых валиков большие половые губы, из урогенитального синуса нижние 2/3 влагалища.

После20 недели внутриутробного развития у плода мужского пола происходит миграция яичек в мошонку, формирование паховых каналов и у плодов обоих полов - рост и окончательное формирование внутренних и наружных гениталий.

Выделяют нарушения половой дифференцировки без гермафродитизма и нарушение половой дифференцировки с гермафродитизмом.

Этиология

Нарушения половой дифференцировки без гермафродитизма могут возникнуть:

1. на стадии формирования индифферентных гонад. Известны несколько генов, локализованных в аутосомах, принимающих участие в морфогенезе не только гонад, но и других органов (11p13, 17q25, 9q33), мутации в которых могут приводить к отсутствию зачатка гонады или образованию streak-гонады, часто в сочетании с пороками почек, надпочечников, костной ткани.

2. на этапе детерминации пола

3. на ранних этапах дифференцировки гонады в яичник до образования фолликулов при моносомии по Х-хромосоме (синдром Шерешевского-Тернера), делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы. При указанных нарушениях формируются streak-гонады, а внутренние и наружные половые органы развиваются по нейтральному женскому типу. В пубертатном возрасте половое созревание отсутствует.

Нарушения на более поздних стадиях дифференцировки гонад, а также в период развития внутренних и наружных гениталий чаще приводят к формированию ложного мужского, ложного женского или истинного гермафродитизма.

Нарушение половой дифференцировки с гермафродитизмом у лиц с генетическим мужским полом развивается в результате нарушения морфогенеза тестикул, генетически детерминированных дефектах биосинтеза или метаболизма тестостерона, а также чувствительности тканей к нему (ложный мужской гермафродитизм).

Причиной ложного женского гермафродитизма у лиц с нормальным женским кариотипом является повышение уровня андрогенов в тканях плода на стадии формирования наружных половых органов в результате врожденной гиперплазии коры надпочечников (адреногенитальный синдром), эндогенной или экзогенной гиперандрогении у матери (андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников, яичников, плохо компенсированный адреногенитальный синдром у женщины или прием ею андрогенов).

Причины истинного гермафродитизма окончательно не выяснены. Возможно у этих больных имеется тканевой мозаицизм по половым хромосомам, хотя при исследовании кариотипа в лимфоцитах периферической крови эти нарушения обнаруживаются только у 1/5 больных.

Классификация основных форм нарушений половой дифференцировки у детей

Интерсексуализм без гермафродитизма
А. Дисгенезия гонад Синдром Шерешевского-Тернера Чистая дисгенезия гонад с кариотипом 46ХХ Чистая дисгенезия гонад с кариотипом 46ХУ (синдром Свайера) Синдром Клайнфельтера Мужчины с кариотипом 46ХХ (синдром де ля Шапеля) Идиопатические формы
Интерсексуализм с гермафродитизмом
Ложный мужской гермафродитизм А. нарушения формирования или развития яичек (дисгенезия яичек) Синдром Шерешевского-Тернера с гермафродитными гениталиями Смешанная дисгенезия гонад Синдром тестикулярной регрессии Б. Дисгенезия семенных канальцев Синдром Клайнфельтера с гермафродитными гениталиями Синдром де ля Шапеля с гермафродитными гениталиями В. Нарушение дифференцировки генеталий Врожденные нарушения биосинтеза тестостерона Синдромы резистентности к андрогенам Иатрогенная феминизация Синдромы, ассоциированные с гипогонадизмом Изолированная гипоспадия и/или крипторхизм 2. Ложный женский гермафродитизм Адреногенитальный синдром у девочек Вирилизация при материнской гиперандрогении Иатрогенная вирилизация 3. Истинный гермафродитизм

Нарушении половой диф ференцировки с гермафродитизмом

Гермафродитизм или двуполость, является вариантом интерсексуализма, при котором имеется неопределенное или интерсексуальное строение наружных гениталий, затрудняющее определение половой принадлежности.

Гермафродитизм чаще всего выявляют при рождении.

Дифференцировка мужской гонады определяется генетическим полом и зависит от взаимодействия продуктов ряда генов, отвечающих за детерминацию и дифференцировку пола. При нарушении этого процесса дифференцировка гонады по мужскому типу либо не происходит, либо происходит только в небольшой части клеток гонады, либо гонады дифференцируются, а затем начинается их регрессия. В первом случае гонада замещается соединительной тканью, во втором случае при гистологическом исследовании в соединительно-тканном тяже находят признаки дифференцировки гонады по мужскому типу, в третьем - яички рудиментарные или отсутствуют.

Дифференцировка внутренних и наружных гениталий по мужскому типу является гормонально зависимым, а, следовательно, наиболее легко уязвимым процессом. При нарушении регуляции, синтеза, секреции, метаболизма мужских половых гормонов (Т и АМГ и ДТС), изменении чувствительности органов-мишеней к ним, экзогенном введении препаратов, обладающих антиандрогенным эффектом, развиваются различные аномалии строения гениталий. Строение внутренних и наружных гениталий в зависимости от степени нарушения варьирует от почти нормального женского до почти нормального мужского. Наиболее частым вариантом является интерсексуальное (неопределенное, бисексуальное, гермафродитное) строение гениталий.

Дифференцировка гонад по женскому типу происходит при отсутствии в геноме материала Y хромосомы, несущего детерминирующий мужской пол ген SRY, и наличии двух Х хромосом. Дифференцировка внутренних и наружных гениталий происходит в отсутствие каких либо гормональных влияний. Эндогенная гиперандрогения или экзогенное введение препаратов имеющих андрогенный эффект приводят к маскулинизации гениталий плода женского пола. Степень вирилизации наружных гениталий зависит от времени воздействия, его продолжительности и интенсивности. Избыток андрогенов до 14 недели гестации вызывает срастание губно-мошоночных складок, после 14 недели только гипертрофию клитора. Вирилизация касается в основном наружных гениталий, так как для дифференцировки внутренних гениталий по мужскому типу необходима высокая локальная концентрация тестостерона.

Редкой формой нарушения половой дифференцировки, обусловленной аномалией генетического пола, является истинный гермафродитизм. При этой форме у одного и того же индивидуума имеются гонады как женского, так и мужского пола, причем в ткани яичников присутствуют фолликулы, а в ткани яичек семенные канальцы. Строение внутренних и наружных гениталий в этом случае зависит от функциональной активности ткани яичка во внутриутробном периоде.

В зависимости от строения гонад выделяют следующие формы гермафродитизма:

Типы гермафродитизма в зависимости от строения гонад

Яичники с обеих сторон	Ложный женский гермафродитизм
Яички с обеих сторон	Ложный мужской гермафродитизм
Яичник и яичко	Истинный гермафродитизм
Яичко и streak	Смешанная дисгенезия гонад
Гонады рудиментарные или отсутствуют	Чистая дисгенезия гонад Синдром тестикулярной регрессии Дисгенезия яичников (синдром Шерешевского-Тернера)

Истинный гермафродитизм

Присутствие у индивида ткани как яичек, так и яичников называется истинным гермафродитизмом.

Клиника. У истинного гермафродита могут быть один яичник и один семенник или смешанная овотестикула и яичник (в более чем 60% наблюдений). Реже бывают двусторонние овотестикулы (более 20%), а самое редкое сочетание -- овотестикула и яичко (10%). При этом обычно в разнополых гонадах или разнополых частях овотестикул имеются гаметы разных полов. Часть истинных гермафродитов формирует гаметы лишь одного пола. Не более половины из них имеют зрелые яйцеклетки, а достаточное для мужской фертильности количество полноценных сперматозоидов образуют лишь отдельные истинные гермафродиты.

Строение наружных половых органов у истинных гермафродитов промежуточное, около 7% имеют наружные гениталии женского типа, в 12% наблюдений присутствует пенис и уретра. Однако в 75% случаев истинные гермафродиты в детстве и юности воспитываются и осознают себя в социально-половом отношении как мужчины.

При истинном гермафродитизме не описано случаев самооплодотворения, поскольку к периоду полового созревания сохраняется формирование зрелых гамет лишь одного типа, почти всегда -- яйцеклеток. В пубертатный период иногда происходит смешанная вирилизация- феминизация. Чаще преобладает влияние эстрогенов. До 80 % истинных гермафродитов имеют гинекомастию, почти 50 % менструируют (при наличии уретры и гипоспадии -- в форме периодической гематурии).

Прогноз. Истинные гермафродиты могут иметь детей. Зафиксировано много случаев беременности и успешных родов у истинных гермафродитов, ведущих половую жизнь как женщины, при условии удаления остатков тестикул и коррекции наружных гениталий. Отдельные истинные гермафродиты, ведущие половую жизнь, как мужчины, также являются фертильными. Истинные гермафродиты имеют нормальный интеллект и физическое развитие, но рост их часто -- ниже среднего. Продукция гонадотропинов не понижена, а часто -- увеличена. Истинный гермафродитизм предрасполагает к возникновению злокачественных опухолей из половых клеток -- гонадобластом, которые поражают овотестикулу или яичко в 3% случаев.

Ложный гермафродитизм (синоним -- псевдогермафродитизм) -- синдром, при котором наличествуют гонады одного пола и половая принадлежность имеющихся гонад соответствует кариотипу (46ХУ -- при мужском и 46ХХ -- при женском псевдогермафродитизме). Однако формирование других половых органов и вторичных половых признаков характеризуется при данном синдроме интерсексуальностью.

Мужской псевдогермафродитизм -- результат разнообразных нарушений в эмбриогенезе гонад, продукции, метаболизме и рецепции андрогенов. Он характеризуется наличием парных семенников и неполной маскулинизацией (могут быть гипоспадия, микрофаллия, плохо развитая мошонка).

Женский псевдогермафродитизм -- наиболее часто является результатом появления эндогенных или экзогенных андрогенов в критический период от 8-й до 12-й недель киематогенеза, когда плод с кариотипом 46ХХ чувствителен к их морфогенетическому влиянию. У больных имеются яичники, но фенотип, как правило, мужской. Это вызывается врождённой гиперплазией коры надпочечников, адренобластомой во время беременности у матери или приемом матерью андрогенов в первом триместре беременности.

Псевдогермафродитизм распространен намного шире, чем гермафродитизм истинный. Так как перемена психолого-поведенческих половых стереотипов у детей после 2 лет происходит с трудом, важной задачей является диагностика истинного пола и выбор желаемого пола с коррекцией проявлений псевдогермафродитизма по возможности в раннем детском, а не в подростковом возрасте.

Мужской псевдогермафродитизм

Основные причины мужского псевдогермафродитизма сводятся к трём группам:

* нарушению дифференцировки и развития тестикул;

* дисфункции тестикул;

* нарушению рецепции андрогенов.

Нарушение дифференцировки и развития яичек может быть результатом различных аномалий Y-хромосомы. Полная делеция этой хромосомы во всех или в части клеток ведёт к кариотипу ХО или XO/XY. Возможна также делеция короткого плеча этой хромосомы при сохранении самой Y-хромосомы -кариотип XY(p-) или XY/ XY(p) -- при мозаицизме. Если мутация носит ограниченный характер и затрагивает изолированно гены, контролирующие ключевые этапы в тестикулогенезе, то кариотип может быть XY, без хромосомных аномалий.

Клинически это проявляется в виде нескольких форм врождённой дисгенезии гонад--нарушения, при котором страдает дифференцировка как гормонообразующей, так и семяобразующей части тестикул. При «чистой» дисгенезии гонад -- кариотип 46XY, но фенотипический пол -- женский, с первичной аменореей, высоким ростом, евнухоидными чертами телосложения и безволосыми подмышками и лобком. Яички незакладываются вообще, производные вольфова протока регрессируют, а мюллерова--сохраняются. Реже бывают рудиментарные остатки тестикулярной ткани, дающие минимальные признаки маскулинизации. Механизм нарушения основан на отсутствии эмбрионального фактора дифференцировки тестикул или его рецептора. Мужской антиген присутствует в части случаев и не выявляется у некоторых больных. Описаны семейные родословные с наследованием по Х-сцепленному рецессивному и аутосомно-доминантному типам. Почти треть пациентов страдает от гонадобластом и дисгермином рудиментарных гонад. Смешанная дисгенезия гонад отличается мозаичным кариотипом 45XO/46XY, а также присутствием яичка с одной стороны и атрофичной гонады--с другой. Фенотип больных наиболее часто--женский, напоминающий синдром Шерешевского-Тернера, иногда -- классически яркий, нередко--неполный. Могут быть и мозаичные случаи с промежуточным строением гениталий, и даже мужской фенотип. На стороне яичка имеется семявыносящий проток, в то же время есть матка и часто -- фаллопиевы трубы. Тестикула выделяет андрогены и обусловливает пубертатную маскулинизацию, но в ней утолщены стенки семенных канальцев, и образуется мало сперматозоидов, вследствие чего больные бесплодны. Мозаицизм объясняется потерей Y-хромосомы из-за ее анафазной задержки или нерасхождения при митозе. Атрофия одной гонады может зависеть от преобладания в ней клеток с кариотипом 45X0. Хотя сохранённая тестикула в постнатальном периоде выделяет андрогены, очевидно, что в критический период маскулинизации наружных гениталий ее функция была недостаточна, поскольку они не маскулинизировались. Задержка ингибирующего влияния продуктов тестикулы между 8-й и 14-й неделями развития вызывает персистирование производных мюллерова протока. Варьирование фенотипа может зависеть от преобладания линий ХО или XY-клеток в сохранной гонаде в критический период. Агонадизм -- вариант дисгенезии гонад при кариотипе 46XY и полном отсутствии как гонад, так и производных обоих протоков -- вольфова и мюллерова. При этом регрессия зародышевого яичка происходит после выделения антимюллерова пептида, но до начала продукции фетальных андрогенов. В результате мюллеров проток исчезает, а вольфов -- не дифференцируется в мужские гениталии и также регрессирует. В классическом варианте внутренних половых органов нет совсем, а наружные--женского типа. В зависимости от точного момента регрессии тестикулы возможна фенотипическая вариация. Этиология синдрома неизвестна, точно определено отсутствие хромосомных аберраций.

Иногда нарушение дифференцировки гонад при мужском псевдогермафродитизме бывает частичным и касается лишь клеток Лейдига, синтезирующих андрогены, а семенные канальцы развиваются нормально. Фенотип больных женский, иногда--с расщепленной недоразвитой мошонкой. Мюллеровых производных нет, а из вольфовых имеются семявыносящий проток и придаток яичка. У взрослых семенные канальцы нормальны, но сперматогенез понижен. Клеток Лейдига почти совсем нет. Уровень андрогенов соответствует нормальному женскому. Они имеют адренокортикальное происхождение. Уровень ЛГ сильно повышен, но ни ЛГ, ни хорионический гонадотропин не дают прироста содержания андрогенов в крови. Уровень ФСГ нормален. Очевидно имеет место отсутствие или торможение развития клеток-предшественников лейдиговских. Вероятнее всего, это связано с дефектом рецепторов ЛГ/хорионического гонадотропина на этих клетках. Видимо, присутствующие у больных вольфовы структуры требуют для дифференцировки очень незначительного количества андрогенов. В то же время мюллеровы структуры регрессируют, так как антимюллеров ингибирующий полипептид-- продукт клеток Сертоли, а не клеток Лейдига. Во многих случаях мужского псевдогермафродитизма дифференцированные тестикулы перестают функционировать, что и вызывает нарушение полового развития. Это может быть проявлением недостаточности антимюллерова ингибирующего фактора. Чаще всего клинически пациент выглядит как мужчина с парными семенниками, полной дифференцировкой вольфовых производных и маскулинизацией наружных половых органов. В юношеские годы происходит пубертат по мужскому типу. Однако имеется односторонний крипторхизм, а на противоположной стороне--паховая грыжа с семенником и мюллеровыми структурами в грыжевом мешке (матка и фаллопиевы трубы). От 5 до 13 % пациентов имеют опухоли яичка. Описаны семейные случаи с различными типами наследования. Считается, что нарушения как синтеза, так и секреции, структуры, рецепции и, наконец, своевременности выделения антимюллерова фактора могут обусловливать данную аномалию. Значительно чаще дисфункциональный мужской псевдогермафродитизм является результатом различных нарушений продукции андрогенов тестикулами и адренокортикоцитами. Это--невирилизующие формы адреногенитального синдрома (врожденной гиперплазии коры надпочечиков) у мальчиков. Девочки при этих энзимопатиях рождаются нормальными, лишь при дефиците 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы бывает в последующем незначительный вирилизм. Все нарушения аутосомно-рецессивны, многие затрагивают и продукцию неполовых стероидов в коре надпочечников. У пациентов с мужским хромосомным полом тестикулы нормально дифференцируются, и мюллеровы производные регрессируют, но наружные половые органы из-за фетальной недостаточности тестостерона сформированы по женскому типу, в виде урогенитального синуса или (при дефиците 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы) -- промежуточны.

Третья принципиально возможная форма мужского псевдогермафродитизма связана с полной или частичной нечувствительностью тканей-мишеней к андрогенам. Самая важная ее разновидность--полная андрогенорезистентность или синдром Морриса (тестикулярная феминизация). При данном нарушении мужской хромосомный пол (46XY), нормально дифференцируются семенники, находящиеся в пахах, а мюллеровы производные отсутствуют. Несмотря на нормальный мужской или повышенный уровень тестостерона, вольфовы производные не развиваются, а наружные гениталии -- женские. Уровень ЛГ повышен, ФСГ--нормален или повышен. Уровень эстрогенов -- на нижней границе женской нормы. Эстрогены имеют тестикулярное происхождение. Синдром связан с женской психофизиологической ориентацией. Больные осознают себя женщинами и воспитаны как девочки. При половом созревании у них появляется женский бюст. Синдром наследуется либо с Х-хромосомой, либо аутосомно-доминантно и ограничен полом. Патогенез связан с отсутствием цитоплазматического рецептора дигидротестостерона, либо с пострецепторным и ядерным дефектом ответа на дигидротестостерон. До половой зрелости яички нормальны. После полового созревания клетки Лейдига гипертрофированы, но сперматогенез угнетён. Частичная форма резистентности к андрогенам -- синдром Рейфенштейна -- отличается меньшей степенью пубертатной феминизации и более маскулинизированным фенотипом.

Как известно, во многих периферических тканях-- печени, сальных железах, волосяных фолликулах и коже наружных половых органов -- действует фермент 5-а-редуктаза, превращающая тестостерон в более активный 5-а-дигидротестостерон. Этот НАДФ-зависимый фермент также способен восстанавливать двойную связь в 4-5 положении в С-21 стероидах. При наследственной аутосомно-рецессивной аномалии данного энзима развивается нарушение мужской половой дифференцировки, ограниченное наружными гениталиями, некоторыми вторичными половыми признаками и простатой. Производные вольфова протока, развитие которых зависит от тестостерона, оформляются нормально. Мюллеров проток, в основном, инволюцирует в срок. Однако предстательная железа недоразвита, оволосение лица и тела недостаточное, мужская линия роста волос на лбу и висках не оформляется, и акне в пубертатный период не характерны. Имеется гипоспадия с открытием уретры в промежности. Может быть урогенитальный синус с отдельным отверстием вагины или слепая рудиментарная вагина. В детстве часто бывает крипторхизм, но в пубертате яички нисходят в мошонку, которая растет и пигментируется. Пенис увеличивается, а гортань претерпевает маскулинизацию. Упомянутые особенности зависят от сохранения тестостерон-зависимых и выпадения дигидротестостерон-зависимых вторичных половых признаков. Хотя оба андрогена имеют идентичный цитозольный рецептор, очевидно, его аффинитет к дигидротестостерону в ряде структур выше, или связывание рецептора с хроматином более выражено при наличии на рецепторе восстановленного андрогена. Уровень ЛГ увеличен, клетки Лейдига гиперплазированы, уровень ФСГ несколько повышен, что может быть результатом нарушения сперматогенеза при крипторхизме. Известно, что для эффективного созревания сперматозоидов существенны температурные условия (завершающие этапы процеса нарушаются при температуре выше 34°С). В мошонке температура ниже, чем в брюшной полости и паховом канале. Именно этим объясняют снижение сперматогенеза при крипторхизме, в том числе и в случае данной 5-ос-редуктазной формы мужского псевдогермафродитизма.

Женский псевдогермафродитизм

Для развития этого синдрома необходим внутриутробный избыток андрогенов при наличии у плода кариотипа 46ХХ. Избыток андрогенов может создаваться как самим плодом, так и возникать в материнском организме. Первая ситуация развивается при вирилизующих формах врожденной гиперплазии коры надпочечников у девочек. Вторая бывает либо результатом секреторной деятельности материнских опухолей -- андростером разной локализации, либо провоцируется ятрогенно (экзогенно). Вирилизующие формы врожденной адренокортикальной гиперплазии: мальчики с этими синдромами (кроме недостаточности 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы) имеют при рождении нормальный половой фенотип; у девочек выраженная вирилизация наступает при дефицитах 21 -гидроксилазы и 11 -в-гидроксилазы. Слабовирилизующим действием обладает и дефект 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы, описанный выше в разделе о мужском псевдогермафродитизме. Дефицит 21 -гидроксилазы, ген которой находится в хромосоме 6, сцеплен с гаплотипом ГКГС Bw47. Болезнь наиболее часто встречается у эскимосов Аляски. Из-за дефицита кортизола синдромы сопровождаются избытком АКТГ, нехваткой алъдостерона и кортикостерона. Это вызывает сольтеряющий синдром. При дефекте 11-в-гидроксилазы, в связи с наличием гипердезоксикортикостеронемии, больные развивают артериальную гипертензию.

Для всех синдромов этой группы характерны промежуточный тип наружных половых органов при рождении и последующая постнатальная вирилизация. Сильнее всего это выражено при наиболее часто регистрируемом 21 -гидроксилазном дефиците. Так как генотип женский, и тестикулярной ткани нет, не вырабатывается антимюллеров пептид, и мюллеровы структуры развиваются (имеются фаллопиевы трубы и матка). Андрогенов вырабатывается достаточно, чтобы маскулинизировать наружные гениталии и вызвать вирилизацию вторичных половых признаков, но недостаточно, чтобы индуцировать развитие вольфовых производных. Больные обоего пола в детстве растут быстро, но ранняя оссификация метаэпифизарных хрящей делает их в конечном итоге относительно невысокими. У мальчиков гиперпродукция андрогенов подавляет генез гонадотропинов, поэтому при наличии ярких внешних признаков возмужалости, а также эрекции и нормального либидо сперматогенез в тестикулах малоэффективен, и могут быть азооспермия и малые по размеру яички. Материнский организм вирилизует плод, обладающий кариотипом 46ХХ, если имеются гормонально-активные андростеромы коры надпочечников, адренобластомы или лютеомы яичников, а также при наличии у матери вирилизующей формы врождённой гиперплазии коры надпочечников. Во всех случаях роль защитного барьера может играть плацента, способная ароматизировать значительные количества андрогенов в эстрогены. Назначение тестостерона и других андрогенов беременным может вызвать вирилизацию плода женского пола, но такие случаи весьма редки. Часто назначаемые при беременности с целью её сохранения прогестины, по некоторым данным, могут преобразовываться в слабые андрогены, но их этиологическая роль в развитии женского псевдогермафродитизма не доказана.

Вместе с тем убедительно показано, что прогестерон, назначенный при беременности, нарушает развитие тимуса у зародышей обоего пола. Диэтилстильбэстрол при назначении беременным вызывает блокаду 3-{3-гидроксистероиддегидрогеназы и парадоксально усиливает влияние андрогенов на плод, хотя сам является эстрогеном. Экзогенные андрогены не способны вызвать дифференцировку вольфовых производных у женского плода. Их маскулинизирующий эффект отражается только на строении наружных гениталий. При агенезии мюллеровых структур на почве аутосомно-доминантных мутаций развивается полное отсутствие (или гипоплазия) вагины и гипоплазия (отсутствие) матки. Могут быть эктопии и дисгенезии почек и аномалии строения шейного отдела позвоночника по типу синдрома Клиппелъ-Фейля. Это состояние сочетается с нормальным женским кариотипом и функциональными яичниками и известно как синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера. При хирургической коррекции и восстановлении влагалища у пациенток с нерезко выраженной гипоплазией матки возможна даже беременность.

половой дифференцировка гермафродитизм врожденный

Некоторые формы гермафродитизма, ассоциированные с врожденными пороками развития

Синдромы	Минимальные диагностические признаки.
Синдром CHARGE	Колобома, порок сердца, атрезия хоан, задержка роста и развития, аномалии наружных половых органов, аномалии ушей
Синдром VACTERAL	Аномалии позвонков и других костей, атрезия заднего прохода, пороки сердца, трахеопищеводные свищи, дисплазия лучевой кости, аномалии почек, пороки развития конечностей.
Синдром Фрейзера (Fraser)	Хроническая почечная недостаточность, дисгенезия гонад с кариотипом 46,XY, женский фенотип
Синдром Аарского (Aarskog)	Гипертелоризм, широкая переносица, развернутые кпереди ноздри, длинный фильтр, низко расположенные ушные раковины, короткие, широкие кисти рук, клинодактилия V пальцев, шалевидная мошонка и крипторхизм у мальчиков.
Синдром де Ланге (De Lange)	Олигофрения, микроцефалия, гирсутизм, сросшиеся густые брови, длинные ресницы, развернутые кпереди ноздри, короткий нос длинный фильтр, низко расположенные уши, дефекты развития конечностей, крипторхизм у мальчиков.

Дифференциальный диагноз

Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

А. Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.

1. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом , так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1--0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100--150 мг/м 2 /сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м 2 /сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.

2. Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.

3. Одновременно проводят УЗИ почек , так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.

4. Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).

5. У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2-е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз -- вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа-гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета-гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета-гидроксилазы -- повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.

6. Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом . Эти пробы позволяют:

а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).

б. Удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны. Возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.

Проведение и оценка результатов стимуляционных проб затруднены тем, что для новорожденных еще не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели. Поэтому ХГ обычно применяют в тех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 сут ХГ вводят в/м в дозе 1000 ед/сут и определяют уровни стероидов в сыворотке на 4-е сутки либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 ед/м 2 в/м и определяют уровни стероидов через 72 ч. Тетракозактид вводят в/в в дозе 0,25 мг и через 60 мин определяют уровни стероидов в сыворотке. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.

7. Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).

8. Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания

Б. Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.

1. В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости.

2. Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.

3. Пол воспитания выбирают не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприятного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:

а. У ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член.

б. Обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.

Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.

В. Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы -- синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.

1. Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.

2. Обязательно определяют уровни стероидов в сыворотке. Диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников подтверждается, если:

а. Уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня дегидроэпиандростерона.

б. Отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон повышено.

3. Проводят инструментальные исследования, в частности УЗИ.

Г. Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.

1. У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов.

2. Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани-мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза берут биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном: если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.

Д. Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.

1. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Компоненты синдрома: C oloboma -- колобома, H eart defect -- порок сердца, A tresia choanae -- атрезия хоан, R etarded growth and development -- задержка роста и развития, G enital anomalies -- аномалии наружных половых органов, E ar anomalies -- аномалии ушей. Иногда имеется гипопитуитаризм.

2. Синдром VACTERL чаще спорадический, но может быть обусловлен приемом половых гормонов на ранних сроках беременности. Компоненты синдрома: V ertebral anomalies -- аномалии позвонков и других костей, A nal atresia -- атрезия заднего прохода, C ardiac defects -- пороки сердца, T racheoE sophageal fistula -- трахеопищеводные свищи, R adial dysplasia and R enal anomalies -- дисплазия лучевой кости и аномалии почек, L imb anomalies -- пороки развития конечностей (например, полидактилия).

3. Транспозиция полового члена может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода.

Реабилитаци я больных с гермафродитизмом

Начинают с выбора пола. Выбор паспортного или социального пола при гермафродитизме основан не только на данных исследования кариотипа, но и на оценке возможности коррекции наружных гениталий, прогноза полового развития в пубертатном возрасте. В связи с этим социальный пол больного не всегда совпадает с генетическим. При кариотипе 46,ХХ в большинстве случаев рекомендуют оставить женский пол, кроме случаев выраженной маскулинизации. Тестикулярная феминизация является поводом для выбора женского пола, несмотря на наличие у больных мужского генотипа. У детей с синдромом рудиментарных яичек, нарушениями биосинтеза тестостерона, смешанной дисгенезии гонад и истинным гермафродитизмом выбор пола зависит от степени развития полового члена, признаков вирилизации. Следует подчеркнуть, что очень важно установить паспортный пол ребенку до 2 лет, так как в более старшем возрасте на половую ориентацию детей воздействуют не только генетические и гормональные факторы, но и социальные компоненты воспитания.

В зависимости от выбранного паспортного пола ребенку проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов, дисгенетичные гонады удаляют, либо у мальчиков, по возможности, выводят в мошонку. Заместительную терапию половыми гормонами в соответствии с выбранным полом, чаще начинают в пубертатном возрасте. При любых вариантах адреногенитального синдрома показана пожизненная терапия глюкокортикоидами и/или минералокортикоидами.

Прогноз в отношении фертильности для большинства больных сомнительный.

Нарушение половой дифф еренцировки без гермафродитизма

Клиника различных форм нарушений половой дифференцировки без гермафродитизма имеет общие черты: правильное, по женскому или мужскому типу, строение наружных гениталий и появление симптомов гипогонадизма в пубертатном возрасте. У большинства больных имеются нарушения роста, стигмы дисэмбриогенеза, пороки развития, позволяющие заподозрить заболевание в раннем возрасте.

Клинические особенности нарушений половой дифференцировки без гермафродитизма

Название формы	Тип и положение гонад	Строение внутренних гениталий	Строение наружных гениталий и другие симптомы.
Дисгенезия гонад
Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ)	На месте яичников находятся соединительно-тканные тяжи без признаков дифференцировки (при кариотипе 45,Х) или с признаками дифференцировки по мужскому или по женскому типу (при мозаичных кариотипах).	Внутренние гениталии развиты по женскому типу. Матка, трубы гипоплазированые или рудиментарные.	Наружные гениталии сформированы по женскому типу. Девочки низкого роста с признаками синдрома Шерешевского-Тернера (глава 8). При наличии материала Y хромосомы в кариотипе больных риск развития гонадобластомы составляет 30%.
Чистая дисгенезия гонад с кариотипом 46,ХХ	Гонады представлены соединительно-тканными тяжами без признаков дифференцировки, находятся на месте яичников.		Фенотип женский. Признаки СШТ отсутствуют. В пубертатном возрасте рост средний. После 13-14 лет формируются евнухоидные пропорции, отсутствуют признаки полового созревания. При семейных формах у сибсов встречается разная степень выраженности признака от резкой гипоплазии яичников до преждевременной менопаузы. Возможно сочетание дисгенезии гонад с сенсорноневральной тугоухостью при синдроме Perrault, церебральной атаксией или другими неврологическими дефектами. При данной форме дисгенезии, опухоль гонад не развивается.
Чистая дисгенезия гонад с кариотипом 46XY (синдром Swyer)	Гонады представлены соединительно-тканными тяжами в которых могут быть выявлены признаки начала дифференцировки по мужскому, а иногда и по женскому типу	Внутренние гениталии развиты по женскому типу Матка, трубы гипоплазированые или рудиментарные	Фенотип женский. В пубертатном возрасте рост средний или выше среднего. После 13-14 лет формируются евнухоидные пропорции, признаки полового созревания отсутствуют. Наружные гениталии сформированы по женскому типу. Вирилизация наружных гениталий и/или рост грудных желез могут быть первым признаком развития гонадобластомы. Опухоли гонад развиваются у одной трети пациентов. Наиболее частые из них - гонадобластома и дисгерминома, риск развития которых резко повышается после 10 лет. Может сочетаться с кампомиелической дисплазией опухолью Вильямса и пороками развития почек.
Дисгенезия семенных канальцев
Синдром Клайнфельтера (Klinefelter)	Яички уменьшены в размерах из-за гиалиноза семенных канальцев.		Диагностируют обычно в пубертатном возрасте, когда обращают на себя внимание высокий рост, евнухоидное телосложение, скудное половое оволосение, гинекомастия, маленькие плотные яички, аномалии поведения (глава 7). У взрослых почти всегда бесплодие (азооспермия).
Синдром де ля Шапелля (de la Chapelle, 46,ХХ мужчины)	Яички уменьшены в размерах из-за гиалиноза семенных канальцев, но эти изменения чаще выявляют в пубертатном возрасте. При рождении часто бывает крипторхизм.	Внутренние гениталии сформированы по мужскому типу.	При мужском типе строения наружных гениталий единственной жалобой может быть бесплодие (азооспермия). В пубертатном возрасте у большинства мальчиков развивается гинекомастия, яички маленькие плотные, половое оволосение может быть слабо выражено, но признаков гипогонадизма нет, интеллект нормальный.
Идиопатические формы.	Яички уменьшены в размерах, расположены в мошонке.	Внутренние гениталий сформированы по мужскому типу	Единственной жалобой может быть бесплодие, вследствие олигозооспермии или азооспермии. Нарушение сперматогенеза прогрессирует с возрастом.
Синдром резистентности к андрогенам
Синдром тестикулярной феминизации (ТФ) Полная форма (синдром Мориса) Morris	Гонады представлены нормально сформированными яичками с гиперплазией клеток Лейдига. Яички находятся в брюшной полости, в паховых каналах, или в губно-мошоночных складках	Внутренние гениталии по мужскому типу. Влагалище укороченное, слепо заканчивающееся.	При полной форме тестикулярной феминизации фенотип женский. У этих больных часто выявляют паховые грыжи. В пубертатном возрасте развиваются вторичные половые признаки по женскому типу: феминизация фигуры, рост грудных желез, но половое оволосение скудное и имеет место первичная аменорея.

При нарушении половой дифференцировки без гермафродитизма вопрос о выборе пола, как правило, не встает, хотя, генетический пол может не совпадать с соматическим и социальным. Детей воспитывают в том поле, в котором были зарегистрированы при рождении и сомнений в правильности этого выбора не возникает.

При вариантах синдрома Шерешевского-Тернера, чистой дисгенезии гонад, если в кариотипе присутствует материал Y хромосомы, и полной форме тестикулярной феминизации, рекомендуют гонадэктомию сразу после верификации диагноза, так как существует высокий риск малигнизации гонад. В пубертатном периоде назначают заместительную терапию половыми гормонами. Фертильность больных сомнительна.

С писок использованной литературы

1. Ю.И. Строев, Л.П.Чурилов «Эндокринология подростков» «ЭЛБИ-СПБ» 2004 год

2. Н. Лавин «Эндокринология» Москва «Практика» 1999 год

3. Н.П. Шабалов « Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков» «МЕДпресс» 2020 год

4. Н.П. Шабалов «Детские болезни» том 2 «ПИТЕР» 2010 год

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Исследование характера психических нарушений у больных детей с врожденными пороками сердца. Место прогноза в сознании болезни и переживаниях больных. Описание нервно-психических нарушений у детей с врожденными пороками сердца в разные возрастные периоды.

доклад , добавлен 11.02.2015


Формирование генетического пола в процесс оплодотворения. Проявление различий мужских и женских половых органов после 8-й недели эмбриогенеза. Половая дифференцировка внутренних гениталий. Развитие в эмбриогенезе яичек, яичников, мочеполовой системы.

презентация , добавлен 19.02.2017


Проявление гермафродитизма у человека - наличия воедино мужских и женских половых признаков. Анализ истинного и ложного гермафродитизма. Сущность полового диморфизма, синдрома дисгенезии гонад, неполной маскулинизации. Способы лечения гермафродитизма.

контрольная работа , добавлен 28.03.2012


Этиология, патогенез, классификация, проявления ревматоидного артрита. Изучение рабочей классификации клинических форм ревматоидного артрита. Рассмотрение особенностей применения лечебной физкультуры с целью физической реабилитации больных детей.

реферат , добавлен 11.01.2015


Основные клинические симптомы больных с врожденными пороками развития кисти: синдактилия, полидактилия, дефекты, деформации. Характеристика методов лечения, клиника и диагноз. Хирургическое лечение и использование комбинированной кожной пластики.

реферат , добавлен 27.08.2009


Процесс формирования полового фенотипа у ребенка совершается в течение всего периода развития и созревания, но значимыми являются два периода: формирования пола во внутриутробном развитии, полового созревания. Нарушения формирования половой сферы.

лекция , добавлен 25.02.2002


Морфофункциональные особенности организации мужской и женской половой системы. Основные гигиенические процедуры по уходу за половой системой человека, особенности ее возрастных изменений. Этапы полового созревания детей и их краткая характеристика.

реферат , добавлен 09.03.2013


Особенности преждевременного полового созревания (ППС) девочек и мальчиков младшего дошкольного возраста. Диагностические признаки и механизмы задержки полового развития. Факторы нарушения менструального цикла. Основные пороки развития половых органов.

презентация , добавлен 01.03.2017


Анатомо-физиологические особенности дыхательной системы у детей. Симптомы бронхиальной астмы. Диагностика пневмонии, лечение. Изучение использования методов электрофореза и ингаляционной терапии в реабилитации больных с заболеваниями органов дыхания.

курсовая работа , добавлен 18.12.2015


Общая характеристика, устройство и основные элементы половой системы человека (мужской и женской). Процесс образования семенной жидкости и задействованные в нем органы. Строение и назначение железы Купера. Этапы и сроки созревания фолликулов у женщины.

Генетическая детерминация пола происходит при оплодотворении. Y-хромосома - детерминанта генетически мужского пола (зигота содержит 22 пары аутосом + половые хромосомы XY, т.е. 46XY). Кариотип зиготы генетически женского пола - 46XX. Первичные половые клетки образуются в стенке желточного мешка и на 5-й неделе эмбриогенеза начинают мигрировать в гонадные валики - зачатки индифферентных гонад. Половые железы развиваются из гонадных валиков.

† Y-хромосома. Генетический мужской пол определяет Y-хромосома (в том числе ген SRY, относящийся к семейству ДНК-регуляторных генов Sox ).

† Ген SRY кодирует регуляторный фактор TDF (Testis–Determining Factor).

† Фактор TDF (H-Y Аг) определяет дифференцировку мужского типа гонад из изначально бипотентных половых желёз.

† Ген SRA1 . Хромосома 17 содержит Sox- подобный ген SRA1 , мутации которого приводят к реверсии пола (генетические мужчины имеют женский фенотип) и камптомелической дисплазии (2/3 больных генотипа XY имеет женский фенотип).

Источники половых желёз и половых протоков - индифферентные гонады (гонадные валики) и внутренние половые протоки (мужской и женский).

† Мужской проток (вольфов , мезонефральный) у мужчин впоследствии становится семявыносящим протоком, у женщин облитерируется.

† Женский проток (мюллеров , парамезонефрический) у женщин образует маточную трубу, матку и часть влагалища.

Критическая стадия развития индифферентных гонад - 8-я неделя внутриутробного развития. До 45–50 дня зачатки гонад не имеют половой дифференцировки. Под влиянием регуляторного фактора TDF, а также под влиянием генов Sox гонадные валики развиваются как яички; при отсутствии эффектов этих факторов развиваются яичники. Дифференцировку других структур определяют мужские половые гормоны и мюллеров ингибирующий фактор, продуцируемые в яичках плода.

Дифференцировка внутренних половых органов по мужскому типу (при кариотипе 46XY).

Клетки Лейдига яичек плода под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон.

† Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка, семенные пузырьки.

† 5 a -редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон, необходимый для завершающейся к 12–14 неделям внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член).

† Клетки Сертоли яичек плода секретируют мюллеров ингибирующий фактор, вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола.

Дифференцировка внутренних половых органов по женскому типу (при кариотипе 46ХХ) происходит при отсутствии определяющего развитие яичек фактора TDF, тестостерона, дигидротестостерона и мюллерова ингибирующего фактора.

† При отсутствии Y-хромосомы гонадные валики развиваются как яичники.

† При отсутствии мюллерова ингибирующего фактора мюллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища.

† При отсутствии тестостерона и дигидротестостерона вольфов проток дегенерирует.

Дифференцировка наружных половых органов происходит из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков. Развитие наружных половых органов зависит от половых гормонов.

† Андрогены.

‡ Тестостерон. В мужском организме под влиянием тестостерона мочеполовой синус даёт начало предстательной и бульбоуретральным железам.

‡ Дигидротестостерон. Половой бугорок под влиянием дигидротестостерона дифференцируется в половой член, половые складки образуют дистальную часть уретры, а половые валики развиваются в мошонку.

‡ При отсутствии андрогенов мочеполовой синус развивается в нижнюю часть влагалища, половой бугорок - в клитор, а половые складки и половые валики дифференцируются в малые и большие половые губы соответственно.

† Женские половые гормоны способствуют дифференцировке внегонадных органов женской половой системы.

Гаметогенез . В плодном периоде первичные половые клетки дифференцируются в овогонии в развивающихся яичниках или в сперматогонии в яичках. На пути от ово- или сперматогоний до гамет различают несколько стадий, в течение которых осуществляется и мейоз.

† Сперматогенез начинается не ранее наступления половой зрелости. Мейоз приводит к образованию сперматозоидов с разными половыми хромосомами: сперматозоиды содержат либо X-, либо Y-хромосому. Известны случаи происходящей при кроссинговере транслокации из хромосомы Y в хромосому Х локуса SRY, кодирующего регуляторный фактор TDF.

† Овогенез. В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения, образуя овоциты первого порядка. К семи месяцам внутриутробного развития стадия размножения обрывается, овоциты первого порядка в профазе первого мейотического деления приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости.

Овариально-менструальный цикл. На пике уровня лютеинизирующего гормона завершается первое мейотическое деление. Сигнал для завершения второго мейотического деления - оплодотворение, овоцит второго порядка делится с образованием зрелой яйцеклетки (гаплоидный набор хромосом) и второго полярного (направительного) тельца.

Герминогенные опухоли . Они возникают из клеточных предшественников половых клеток. Этот термин применяют и по отношению к соматическим клеткам эмбриона и его оболочек. Уровень дифференцировки клеток - полипотентные, малодифференцированные, эмбрионального и экстраэмбрионального типов.

† Эмбриональные карциномы . Образуются из полипотентных клеток.

† Тератомы . Клетки эмбрионального типа или клетки с соматической дифференцировкой образуют тератомы, как доброкачественные, так и злокачественные.

† Хорионкарциномы . Клетки с внеэмбриональной дифференцировкой образуют опухоли энтодермального генеза (в том числе опухоли желточного мешка) и опухоли трофобласта.

† Семиномы у мужчин (редко у детей) и дисгерминомы у женщин развиваются из предшественников половых клеток.

† Диагностические маркёры .

‡ Эмбриональные карциномы и энтодермальные опухоли вырабатывают характерный для них маркёр - a -фетопротеин.

‡ Эмбриональные карциномы и хорионкарциномы синтезируют хорионический гонадотрофин.

Нарушения половой дифференцировки . Искажения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты и мужского, и женского пола, но не являющегося полностью (фенотипически!) ни мужчиной, ни женщиной. Этиология, патогенез, проявления и терапия разных форм этой патологии рассмотрены в статье «Нарушения половой дифференцировки» приложения «Миниэнциклопедия».

Половое созревание . Нормальное половое созревание (пубертат) происходит при переходе от половой незрелости к взрослому состоянию половой зрелости. В этот период вызванная ФСГ и ЛГ секреция половых стероидных гормонов ведёт к развитию вторичных половых признаков и репродуктивной способности. Синтез и секрецию половых гормонов регулирует гормональная цепочка «гонадолиберин гипоталамуса - гонадотропины гипофиза».

Пол человека (как и всех млекопитающих) определяется набором половых хромосом - XY и XX, которые содержат необходимые гены, включающие процесс трансформации первичной бипотенциальной гонады в тестикул или в яичник. Функционирующие яички обусловливают формирование внутренних и наружных мужских гениталий. Женский тип формирования внутренних и наружных гениталий является базовым, не требует активного гормонального влияния и развивается при отсутствии яичек.

Процесс дифференцировки пола в период эмбриогенеза разграничен на три основных этапа. Первый этап - общий для эмбрионов любого пола, ограничен 1-7 нед эмбриогенеза. В этот период формируются недифференцированные первичные гонады и предшественники внутренних и наружных гениталий, общие для плода любого пола.

К 4 нед развития от урогенитального гребешка (производного мезодермы) дифференцируются фетальные надпочечники и первичная гонада в виде утолщения целомического эпителия над мезонефросом (первичной почкой). С 4 нед в первичную гонаду начинают активно мигрировать примордиальные герминативные клетки - гоноциты. Этот процесс контролируется большим количеством генов аутосомного происхождения. Предшественники внутренних половых органов у плода любого пола формируются к 4 нед эмбриогенеза и представляют собой две пары протоков, отшнуровывающихся от части мезонефроса, не участвующего в образовании первичной гонады: вольфовы и мюллеровы протоки. Оба этих протока заканчиваются в урогенитальном синусе - едином мочеполовом отверстии, открывающемся на промежности. Вольфовы протоки являются предшественниками внутренних половых органов мальчика, мюллеровы протоки - предшественники внутренних гениталий девочки. Предшественники наружных гениталий формируются из обшего эктодермального зачатка - генитального бугорка, двух уретральных складок и валиков. Патология на этом этапе: мутации аутосомных генов, экспрессирующихся в урогенитальном кольце, приводят к гонадному дисгенезу у плода любого генетического пола в сочетании с патологией почек, надпочечников и других органов.

Второй этап эмбриональной дифференцировки пола - формирование из первичной гонады тестикула или яичника (7-10 нед). Этот критический период эмбриогенеза обусловлен влиянием генов, экспрессирующихся на половых хромосомах. К 7-8 нед эмбриогенеза начинает экспрессироваться ген SRY, локализованный на коротком плече Y-хромосомы. Экспрессия этого гена служит сигналом для дифференцировки клеток Сертоли, которые начинают ограничивать герминативные клетки, формируя тубулярную структуру (7-8 нед). Клетки Лейдига дифференцируются чуть позже (8-10 нед) и быстро формируют свою ультраструктуру, включая ферменты стероидогенеза и рецепторы к лютропину/ХГ, что приводит к повышению секре¬ции тестостерона.

Отсутствие экспрессии SPY является сигналом для дифференцировки первичной гонады в яичник. Однако одного этого фактора недостаточно. Для полноценного формирования овариальных структур необходимо участие других генетических факторов. Наиболее важным является ген, экспрессирующийся.на Х-хромосоме. Удвоение этого гена (при кариотипе XX) - необходимое условие для овариальной дифференцировки, поэтому ген имеет название DSS - dosage-sensitive sex reversal region on Xchromosome (в литературе этот ген известен под названием DAX1-ген (Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenital, on Xchromo- some), т. к. его мутации у мальчиков приводят к врожденной аплазии надпочечников). После получения необходимого генетического сигнала о возможности формирования первичной гонады в яичник, герминативные клетки начинают перемещаться к периферии, формируя корковый слой яичника. С 8 по 13 нед эмбриогенеза число герминативных клеток в яичнике начинает стремительно увеличиваться за счет массивного митотического деления. С 13 нед митотическое деление прекращается - оогонии превращаются в ооциты. Ооциты окружаются слоем веретенообразных клеток - предшественников гранулезы. Клетки гранулезы содержат необходимые ферментные системы стероидогенеза, однако рецепторы к лютропину и фолликулостимулирующему гормону на поверхности этих клеток отсутствуют, поэтому секреция эстрогенов в яичниках в эмбриональный период минимальна. Патология на этом этапе: отсутствие гена SRY у субъекта с нормальным кариотипом XY приводит к дисгенезии тестикул. И наоборот, наличие SRY y субъекта с нормальным женским кариотипом приводит в формированию первичной гонады в тестикул (XX - мужчины, истинный гермафродитизм). Возможны патологические ситуации, когда происходит удвоение гена DSS у субъекта с нормальным мужским кариотипом XY- в этой ситуации первичная гонада трансформируется в яичник. Недостаточность дозы DSS приводит к гонадному дисгенезу у субъектов с кариотипом ХО.

Третий, завершающий этап половой дифференцировки - формирование внутренних и наружных гениталий плода (9-14 нед). Этот этап у плода мужского пола полностью зависит от функциональной активности эмбриональных тестикул. Клетки Сертоли с 9 по 10 нед эмбриогенеза секретируют белок - антимюллеровый гормон, который приводит к регрессу мюллеровых протоков. Клетки Лейдига, стимулированные плацентарным ХГ, а затем и собственным лютропином, секретируют нарастающее количество тестостерона, концентрация которого у плода к 14 нед развития достигает пубертатных значений. Под влиянием тестостерона вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток тестикула. Активный метаболит тестостерона (продукт воздействия клеточного фермента 5а-редуктазы - дигидротестостерон) активно трансформирует предшественники наружных гениталий: половой бугорок - в половой член, половые складки - в мошонку, формируя мужской тип половых органов.

У плода женского пола отсутствие антимюллерового гормона приводит к персистенции мюллеровых протоков, из которых формируются матка, верхняя часть влагалища и фаллопиевы трубы. Отсутствие тестостерона приводит к регрессу вольфовых протоков. Отсутствие дигидротестостерона приводит к формированию женских наружных гениталий: половой бугорок сохраняется как клитор, половые складки - как половые губы. Патология на этом этапе: различные варианты ложного мужского и женского гермафродитизма. Дефект секреции антимюллерового гормона у мальчиков приводит к формированию у них матки и фаллопиевых труб (иногда - как случайная находка у здоровых мужчин, чаше - сочетание с бесплодием). Дефект биосинтеза тестостерона и дигидротестостерона - фемининное или бисексуальное строение наружных гениталий при нормальном развитии тестикул.

У девочек экстрагонадальная секреция тестостерона приводит к андрогенизации наружных гениталий при нормально сформированных яичниках. Повышенная экспрессия антимюллерового гормона приводит к агенезии матки и влагалища (синдром Рокитанского).

Классификация нарушений формирования пола.
Хромосомные нарушения формирования пола:
- синдром Шерешевского-Тернера 45X0;
- синдром Кляйнфельтера 47XXY;
смешанная дисгенезия гонад 46XY/45XO;
- овотестикулярное нарушение формирование пола 46XY/46XX.

Нарушение формирования пола 46XY:
- обусловленное нарушением развития гонад;
овотестикулярное нарушение формирования пола 46XY;
дисгенезия гонад;
синдром эмбриональной тестикулярной регрессии;
- обусловленное нарушением биосинтеза тестостерона:
дефект рецептора лютропина;

дефект STAR-протеина;
дефицит 20,22-десмолазы;
дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы;
дефицит 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит оксидоредуктазы;
дефицит 17-р-гидроксистероиддегидрогеназы;
- обусловленное нарушением метаболизма или действия тестостерона:
дефицит 5-а-редуктазы;
синдром резистентности к андрогенам вследствие дефекта рецептора к андрогенам;
- эмбриопатии, не связанные с эндокринной дисфункцией.
Нарушение формирования пола 46ХХ:
- обусловленное нарушением развития гонад:
дисгенезия гонад;
овотестикулярное нарушение формирования пола 46ХХ;
тестикулярное нарушение формирования пола 46XX;
- обусловленное внутриутробной гиперандрогенией:
врожденная дисфункция коры надпочечников:
дефицит 21 -гидроксилазы;
дефицит 11-Р-гидроксилазы;
дефицит 3-р-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит ароматазы;
ятрогенная внутриутробная гиперандрогения;
вирилизируюшие заболевания матери;
- эмбриопатии.

Диагностика нарушений формирования пола:
Кариотип.
Электролиты (калий, натрий).
УЗИ органов малого таза.
Гормоны крови.
Проба с хорионическим гонадропином человека (по 1000-1500 Ед 1 раз/сут в течение 3 дней, на 5 день забор крови на тестостерон, дигидротестостерон, андростендион).
Проба с адренокортикотронном гормоном (синактендепо) 250 мг в/м однократно, забор крови через 10-12 и через 24 ч на кортизол, 17-ОНП, 17-гидроксипрегненолон, дегидроэпиадростерона сульфата, андростендион, 11-дезоксикортизол.
Молекулярно-генетические исследования.
Лапароскопия.

При первичном осмотре уточняют строение наружных половых органов, которое оценивается по шкале Прадера. Если удается пальпировать гонады в расщепленной мошонке или по ходу паховых каналов, речь идет о тестикулах. Поскольку значительная часть нарушений формирования пола приходится на раз-личные формы нарушения стероидогенеза, которые могут сопровождаться надпочечниковой недостаточностью, важно новорожденным проводить мониторинг электролитов крови во избежание развития сольтеряющего криза. Нарастающая гиперпигментация свидетельствует в пользу врожденной дисфункции коры надпочечников. Обязательно всем новорожденным проводится цитогенетическое исследование. Определение кариотипа не должно служить поводом для выбора паспортного пола ребенка.

В первые дни жизни проводится УЗИ органов малого таза, при котором оценивается наличие или отсутствие матки и осуществляется поиск гонад. При нарушении формирования пола, связанных с нарушением закладки и развития гонад, как правило, независимо от кариотипа у пациентов имеется производные мюллеровых протоков. Отсутствие матки при кариотипе 46XY свидетельствует в пользу форм нарушения формирования пола, связанных с на-рушением синтеза или действия андрогенов. Отсутствие пальпируемых гонад, наличие матки при УЗИ и кариотип 46ХХ у ребенка с неправильным строением гениталий чаше всего обусловлены дефицитом 21-гидроксилазы. Под-тверждается диагноз высоким уровнем 17-ОНП крови.

«Золотым стандартом» в диагностике нарушений формирования пола является проба с хорионическим гонадотропином человека, которая позволяет оценить наличие и функциональную активность тестикулярной ткани и выявить нарушения в биосинтезе тестостерона. На пробе оценивается степень повышения уровня тестостерона и дигидротестостерона, а также соотношение тестостерона к андростендиону, как маркер дефицита 17-р-гидроксистероиддегидрогеназы.

Для дифференциальной диагностики различных форм врожденной дисфункции коры надпочечников используется проба с адренокортикотронным гормоном, на которой оценивается соотношение предшественников к продуктам стероидогенеза. Целесообразно исследование стероидов с помощью метода тандемной масс-спектрометрии или жидкостной хроматографии.

Нередко дисгенезия гонад сочетается с пороками развития почек, что может быть выявлено с помощью УЗИ и анализов мочи. Если не удается обнаружить гонады в мошонке или паховых каналах и имеется кариотип 46XY или положительная проба с хорионическим гонадотропином человека, необходимо проведение лапароскопии с возможной биопсией гонад. Диагноз овотестикулярного нарушения формирования пола может быть установлен только после диагностической лапароскопии. При дисгенезии гонад велика вероятность развития гонадобластом.

Во многих случаях нарушения формирования пола установить нозологическую форму можно только по результатам молекулярно-генетического исследования. В ряде случаев установить причину нарушения формирования пола на сегодняшний день не удается.

Нужно помнить, что причинами микропениса и/или двустороннего крипторхизма могут быть гипопитуитаризм и изолированный гипогонадотропный гипогонадизм. В таком случае проводится гормональное обследование, у мальчиков первых трех месяцев жизни информативным будет определение уровней лютропин, фолликулостимулирующий гормон и тестостерона и при необходимости проба с аналогами лютропина.

Нозологические формы нарушения формирования пола
Овотестикулярное нарушение формирования пола
Одновременное формирование тестикулярной и овариальной ткани у одного субъекта обозначается как овотестикулярное нарушение формирования пола, или, по старой классификации, истинный гермафродитизм. Гонады - тестикул и яичник - могут быть сформированы изолированно или овариальная и тестикулярная ткань могут находиться в пределах одной гонады - ovotestis. Кариотип при овотестикулярном нарушении формирования пола достаточно вариабелен. С наибольшей частотой встречается нормальный женский кариотип - 46ХХ, реже - нормальный мужской - 46XY или мозаика 46XX/46XY (химеризм). Клинические проявления данной формы нарушения формирования пола разнообразны и обусловлены функциональной активностью овариальной или тестикулярной ткани. При рождении наружные гениталии имеют бисексуальное строение, часто имеется паховая грыжа, содержащая одну из гонад (как правило, тестикул или ovotestis). Строение внутрен¬них гениталий также вариабельно и отражает эндокринную функцию гонад во внутриутробный период. Матка и маточные трубы формируются на стороне локализации яичника. При двустороннем ovotestis матка рудиментарна. В пубертатном возрасте чаще преобладает овариальная активность, сопровождающаяся повышенной секрецией эстрогенов. У подростка, воспитывающегося как мальчик, увеличиваются молочные железы, появляются выделения из половых путей. Значительно реже встречаются случаи с преобладанием тестикулярной активности. При этом в пубертате отмечаются явления андрогенизации.

Диагноз овотестикулярного нарушения формирования пола окончательно подтверждается после гистологического исследования гонад при проведении диагностической лапаротомии. Обнаруженные ovotestis подлежат обязательному удалению в связи с высоким риском малигнизации. У большинства детей предпочтительнее выбор женской половой принадлежности, т. к. тестикулярная ткань, как правило, неполноценна, дисгенетична и также подлежит удалению. Обнаружение ткани яичника является неоспоримым доводом в пользу выбора женского пола, т. к. овариальная ткань обладает хорошей функциональной активностью и обеспечивает в пубертатном возрасте самостоятельное половое созревание.

Смешанная дисгенезия гонад
Смешанная дисгенезия яичек характеризуется асимметричным формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрековая гонада и тестикул с противоположной стороны. Причиной являются хромосомные аномалии в виде мозаицизма 45XO/46XY. Наружные гениталии при рождении бисексуальны (расщеплена мошонка, имеется урогенитальный синус). Все пациенты имеют женские внутренние гениталии: матку, фаллопиевы трубы, формирующиеся в большей степени со стороны стрековой гонады. В фенотипе могут отмечаться стигмы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера. В период пубертата возможно удовлетворительное формирование вторичных мужских половых признаков вследствие сохраненной андрогеновой функции яичка. Возможна адаптация в мужском поле после соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий (создание пениальной уретры) и обязательном удалении стрековой гонады в связи с опасностью гонадобластоза (до 25%). Яичко, расположенное в мошонке, требует обязательного контроля на предмет развития опухоли, у подростков проводят биопсию для исключения карциномы in situ. При меньшей степени вирилизации гениталий целесообразно проводить адаптацию в женском поле, поскольку пациенты имеют матку, ухудшенный ростовой прогноз и риск развития гонадобластомы. В таком случае гонадэктомия проводится в допубертатном возрасте для предотвращения вирилизации в период полового созревания, кроме того, проводятся феминизирующая пластика и заместительная терапия женскими половыми гормонами.

Дисгенезия гонад 46 XY
Дисгенезия гонад 46XY характеризуется двусторонним дисгенезом яичек с недостаточной функцией клеток Лейдига и Сертоли. Причиной дисгенезии гонад являются мутации генов, ответственных за дифференцировку яичка (WTI, SF1, SRY, SOX9, DHH, ATRX, ARX) или чрезмерная экспрессия факторов, которые в избыточном количестве препятствую нормальной дифференцировкс яичка (DAXI, SOX9). В случае полной агенезии гонад имеется правильное женское строение наружных и внутренних гениталий, заболевание выявляется в период пубертата при отсутствии полового развития. При частичной дисгенезии гонад имеется слабая маскулинизация наружных гениталий, чаще всего имеются производные мюллеровых протоков. В пу-бертатном возрасте проявляются клинические и гормональные признаки гипергонадотропного гипогонадизма. При дисгенезии гонад существует высокий риск развития гонадобластом (семиномы и дисгерминомы). Часто имеет место сочетание дисгенезии гонад с пороками развития почек и нервной системы. Отсутствие функциональной способности яичек диктует выбор женского пола с проведением феминизирующей коррекции наружных гениталий и обязательным удалением дисгенетичных гонад. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию женскими половыми гормонами.

Синдром эмбриональной тестикулярной регрессии
Причина данного синдрома на сегодняшний день неизвестна. У пациентов отсутствуют производные мюллеровых протоков, и наружные гениталии чаше всего имеют правильное мужское строение, что говорит о функциональной активности тестикул во внутриутробном периоде. Как правило, пациенты хорошо адаптируются в мужском поле, в пубертатный период проводится заместительная терапия андрогенами.

Дефект рецептора лютропина
Дефект рецептора лютропина у мальчиков (46XY) приводит к резкой гипоплазии или аплазии клеток Лейдига в тестикулах. Клинические проявления дефекта рецептора лютропина чрезвычайно варьируют: от выраженных проявлений гермафродитизма с фемининным строением наружных гениталий до симптомов первичной гонадной недостаточности и микропениса у мальчиков с нормальным формированием гениталий, соответствующих мужскому фенотипу. Дифференцировка внутренних мужских половых органов, формирующихся из вольфовых протоков, нарушена. Внутренние женские половые органы - дериваты мюллеровых протоков - отсутствуют, т. к. внутриутробная секреция антимюллерового гормона обеспечивается клетками Сертоли, функция которых сохранена. При гистологическом исследовании тестикул выявляется полное отсутствие или резкая гипоплазия клеток Лейдига. Клетки Сертоли и сперматогонии сохранны. Уровень лютропина и соотношение лютропина/фолликулостимулирующего гормона резко повышены, концентрация тестостерона минимальна и не возрастает после введения хорионического гонадотропина человека.

Нарушение биосинтеза тестостерона
Существует четыре ферментные системы, участвующие в биосинтезе андрогенов. Три из них (CYP11A1, CYP17, HSD3B2) и функционирующий StAR-протеин контролируют ранние ступени стероидного биосинтеза и являются общими для синтеза кортизола и андрогенов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Дефицит этих ферментов и белков приводит к врожденной дисфункции коры надпочечников. Конечный этап биосинтеза тестостерона происходит только в гонадах, фермент 17-b-гидроксистероиддегидрогеназа переводит андростендион в тестостерон.

Недостаток тестостерона в период внутриутробного развития у мальчиков ведет к недостаточной маскулинизации наружных гениталий, а при полном блоке - к их фемининному строению.
Дефект StAR-протеина - белка, контролирующе¬го перенос холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где он становится доступным для дальнейшего ферментативного превращения, вызывает врожденную липоидную гиперплазию надпочечников - тяжелое заболевание, сопровождающееся дефицитом всех классов стероидов в надпочечниках и гонадах. Ведущие клинические симптомы обусловлены тяжелой глюко- и минералокортикоидной недостаточностью. Отсутствие секреции андрогенов в период внутриутробного развития у мальчиков приводит к полному отсутствию или недостаточной маскулинизации наружных гениталий.
Дефицит 17-а-гидроксилазы/17, 20-лиазы (Р450с17) - фермента, осуществляющего 17-гидроксилирование прегненолона и прогестерона и отщепление боковой цепи С 17-С20, приводит к нарушению биосинтеза кортизола в надпочечниках и андрогенов в надпочечниках и гонадах. Биосинтез минералокортикоидов не нарушен. У мальчиков дефицит фермента Р450с17 приводит к выраженным проявлениям гермафродитизма: наружные гениталии могут быть полностью фемининны или умеренно андрогенизированы. Внутренние половые органы недифференцированы, однако дериваты мюллеровых протоков атрофированы. Яички гипоплазированы, в пубертатном возрасте развиваются клинические и гормональные симптомы первичного гипогонадизма. Характерной особенностью данной формы врожденной дисфункции коры надпочечников является выраженная артериальная гипертензия, обусловленная избытком минералокортикоидов (кортикостерона и 11-дезоксикортикостерона) - предшественников биосинтеза альдостерона.
Дефицит 3-b-гидроксистероид-дегидрогеназы - редкая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, приводящая к выраженной недостаточности минералокортикоидной, глюкокортикоидной и андрогеновой продукции. Фермент способствует превращению прегненолона в прогестерон, 17-а-прегненолона в 17-а-прогестерон, дегидроэпиандростерона в андростендион, т. е. участвует в биосинтезе стероидов, необходимых для образования минералокортикоидов, глюкор- тикоидов и половых стероидов. При гормональном исследовании выявляется снижение уровней прогестерона, 17-ос-гидроксипрогестерона, 11-дезоксикортизола, кортизола, 11-дезоксикортикостерона, альдостерона, андростендиона и тестостерона - Д-4-стероидов, биосинтез которых требует участия 3-b-HSD2. Уровень Д-5-стероидов, предшествующих ферментативному блоку, - 17-а-гидроксипрегненолона, прегненолона и дегидроэпиандростерона - значительно повышен. У мальчиков слабая андрогеновая активность дегидроэпиадростерона недостаточна для полной андрогенизации наружных гениталий: кавернозные тела полового члена недоразвиты, имеется гипоспадия.
Дефицит 17-b-гидроксистероиддегидрогеназы. Фермент 17-b-гидроксистероиддегидрогеназа тип 3 (17-р-ГСД 3) осуществляет свое действие только в гонадах, превращая андростендион в тестостерон. Его дефицит не сопровождается глюкокортикоидными и минералокортикоидными нарушениями, следовательно, данная форма нарушения стероидогенеза не относится к группе врожденно йдисфункции коры надпочечников. Мальчики с этим ферментативным дефектом при рождении имеют практически женский тип строения наруж¬ных гениталий. В пубертатном возрасте значительно возрастает уровень андростендиона, который на периферии превращается в тестостерон с помощью 17-р-гидроксистероиддегидрогеназ других типов, экспрессирующихся вне гонад. В гормональном статусе выявляются высокие уровни андростендиона и эстрона при сниженном или нормальном содержании тестостерона.
Дефицит 5-а-редуктазы - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене SRD5A2. Фермент 5-а-редуктаза переводит тестостерон в дигидротестостерон, который необходим для маскулинизации наружных гениталий у мальчиков. Строение наружных гениталий у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы ближе к женскому типу, в то время как внутренние половые органы сформированы правильно по, мужскому типу. В пубертатный период при нарастающем уровне тестостерона происходит выраженная маскулинизация за счет активности 5-а-редуктазы 1-го типа. У части пациентов сохранена фертильность, в связи с чем оправдана адаптация в мужском поле. Гормональной характеристикой заболевания является резкое снижение уровня ДГТ при нормальном уровне тестостерона на фоне стимуляции хорионического гонадотропина человека.

Синдром резистентности к андрогенам
Синдром резистентности к андрогенам (синдром тес-тикулярной феминизации) является одной из самых частых причин нарушений формирования пола 46XY. Частота встречаемости составляет 1:50 000 новорожденных мальчиков. Заболевание имеет Х-сцепленный характер наследования. Патогенез заболевания обусловлен дефектом гена рецептора андрогенов. Существуют два основных клинических варианта синдрома: полная форма, при которой наружные гениталии имеют нормальное женское строение, и неполная, при которой наружные гениталии имеют различную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков (матка, фаллопиевы трубы) отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо закачивается. Производные вольфовых протоков (семявыносящий проток, семенные пузырьки и придаток семенника) в различной степени гипоплазированы.

При полной форме заболевания отсутствуют все признаки, обусловленные действием андрогенов. Наружные гениталии сформированы по женскому типу. Гонады могут находиться брюшной полости или в паховых каналах, реже - в больших половых губах. В пубертатном возрасте формируется нормальный женский фенотип, хорошо сформированы молочные железы, однако половое оволосение отсутствует. Выбор женского пола никогда не вызывает сомнений. Диагноз в допубертатном возрасте ста-вится лишь случайно, при операции по поводу паховой грыжи, при которой в области паховых каналов обнаруживаются тестикулы. В пубертатном возрасте пациентки обследуются по поводу первичной аменореи, при этом обнаруживается аплазия матки и слепой вагинальный отросток. При гормональном обследовании определяются высокие показатели тестостерона. Уровень эстрадиола повышен по сравнению с нормой для мужчин, но ниже, чем у женщин в фолликулиновую фазу цикла. Повышенный уровень Э2 является следствием периферического превращения большого количества Т и достаточен для реализации фемининного фенотипа пациентов. Отсутствие влияния андрогенов на гонадотропную функцию гипофиза приводит к значительному повышению уровня лютропина, концентрация фолликулостимулирующего гормона не изменяется. При гистологическом исследовании гонад выявляется гиперплазия клеток Лейдига, сперматогенез отсутствует. Высокий риск развития новообразований диктует необходимость оперативного удаления тестикул и последующей заместительной терапии женскими половыми гормонами.

В этот период производится операция по созданию полно-ценного влагалища - кольпопоэз. Неполные формы синдрома андрогеновой нечувствительности чрезвычайно гетерогенны. У большинства детей при неполной форме андрогеновой нечувствительности имеется мошоночная или пениальная форма гипоспадии, характерная шалевидная расщепленная мошонка, недо-развитие кавернозных тел полового члена. Тестикулы чаше локализованы в расщепленной мошонке или находятся в паховом канале. В пубертатном возрасте развиваются молочные железы, больные хорошо адаптируются в женском поле. Вариант фенотипа, при котором строение наружных близко к нормальному мужскому, носит название синдром Рейфенштейна. Имеются сообщения о патологии андрогеновых рецепторов при таких нарушениях, как микропенис, изолированная гипоспадия, азооспермия. В пубертатном возрасте большинство пациентов имеют гинекомастию, недостаточное развитие полового оволосения. В гормональном статусе отмечается повышение уровней тестостерона и лютропин. Во всех случаях, за исключением синдрома Рейфенштейна, предпочтительнее выбор женского пола с последующей пластикой наружных гениталий и вагины, удалением гонад и заместительной терапией женскими по-ловыми гормонами с пубертатного возраста.

Около 1:20 000 мальчиков имеют кариотип 46ХХ. В отличие от пациентов с истинным гермафродитизмом, эти больные не имеют бисексуального строения наружных гениталии. Половой член и мошонка сформированы по мужскому типу, однако могут встречаться гипоспадия и микропенис. Внутренние гениталии также соответствуют мужскому полу, яички, как правило, не опущены и гипоплазированы. В пубертатном возрасте определяются симптомы парциальной недостаточности тестостерона, показатели лютропина и фолликулостимулирующего гормона повышены. Взрослые ХХ-мужчины бесплодны. В отличие от пациентов с синдромом Кляйнфельтера, ХХ-мужчины не имеют нарушений интеллекта. Для них также не характерны высокорослость и гинекомастия. Предполагаемой причиной заболевания является транслокация SRY отцовской Y-хромосомы на Х-хромосому или аутосомы в период мейоза предшественников сперматозоидов. Однако наличие SRY доказано только у части ХХ-мальчиков.

Врожденная дисфункция коры надпочечников, приводящая к нарушениям формирования пола 46ХХ (дефицит 21-гидроксилазы, 11-b-гид- роксилазы, 3-b-гидроксистероиддегидрогеназы). Дефицит 21 -гидроксилазы - самая частая причина нарушения формирования пола 46ХХ. Частота встречаемости заболевания составляет 1:14 000 новорожденных. Дефицит 11-Р-гидроксилазы встречается в 10 раз реже. Патогенез врожденно йдисфункции коры надпочечников обусловлен врожденным дефицитом ферментных систем адреналового стероидогенеза, приводящим к недостаточной секреции кортизола, что приводит к гиперпродукции адренокортикотронного гормона и гиперстимуляции надпочечников. В этих условиях надпочечники начинают секретировать огромное количество стероидов, предшествующих ферментному блоку, которые при данных формах служат источником для биосинтеза андрогенов. Внутриутробная гиперандрогения приводит к вирилизации наружных гениталий у девочки. В постнатальный период симптомы андрогенизации нарастают, происходят ускорение роста, прогрессирование скелетного созревания. Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы служит уровень 17-ОНР. Необходимо помнить, что более 70% пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы имеют дефицит минералокортикоидов, который в новорожденный период приводит к развитию сольтсряющих кризов. Дефицит 11-Р-гидроксилазы, помимо андрогенизации, проявляется низкорениновой артериальной гипертензией вследствие избытка 11-дезоксикортикостерона.

Дефицит З-Р-гидроксистероиддегидрогеназы встречается чрезвычайно редко. Недостаток этого фермента приводит к нарушению биосинтеза всех классов стероидов, как в надпочечниках, так и в гонадах. Однако ферментативный блок не нарушает синтез дегидроэпиадростерона - стероида, обладающего слабой андрогеновой активностью. В результате гиперстимуляции надпочечников высоким уровнем адренокортикотронного гормона, концентрация дегидроэпиадростерона и дегидроэпиадростеронасульфата значительно повышается. Этого достаточно для того, чтобы вызвать внутриутробную вирилизацию наружных гениталий у девочки.

Дефицит ароматазы - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CYP/9. Фермент ароматаза осуществляет превращение андрогенов в эстрогены - тестостерона в эстрадиол, андростендиона в эстриол и дегидроэпиадростерона в эстрон. Во внутриутробный период ароматаза превращает и материнские, и эмбриональные андрогены в эстрогены. При дефиците ароматазы происходит внутри-утробная вирилизация у плодов женского пола и вирилизация матери во время беременности. В пубертатном возрасте у девочек с дефицитом ароматазы отсутствуют увеличение молочных желез и менструальная функция. Симптомы вирилизации прогрессируют. В яичниках отмечаются поликистозные изменения. При лабораторном исследовании выявляется повышенный уровень всех андрогенов: тестостерона, андростендиона, дегидроэпиадростерона и его сульфата. Уровень эстрогенов значительно снижен. Гонадотропные гормоны повышены. На фоне терапии эстрогенными препаратами нормализуется уровень гонадотропинов и андрогенов, развиваются молочные железы, приходят менструации.

Тактика определения пола воспитания ребенка с нарушением формирования пола
Определение половой принадлежности пациента проводится только после первичного обследования и, по возможности, установления диагноза. Пол ребенку должен быть установлен даже в том случае, когда нозологическая форма нарушения формирования пола не определена. У родителей не должно оставаться неопределенности и неуверенности в правильности выбора паспортного пола ребенка. Необходимо постоянно проводить разъяснительную работу с родителями, обсуждая предпринимаемые шаги в диагностике заболевания. В то же время необходимо соблюдать конфиденциальность и строго ограничить круг чле-нов семьи, посвященных в диагноз ребенка. Решение о выборе пола воспитания у ребенка с непра-вильным строением наружных гениталий принимается целой коллегией врачей разных специальностей.

Факторы, определяющие выбор половой принадлежности:
нозологическая форма нарушения формирования пола;
степень вирилизации наружных гениталий;
возможности хирургической коррекции;
потребность и эффективность заместительной терапии;
репродуктивные возможности;
социальные и культурные особенности семьи. Обобщая, можно сказать, что женский пол воспитания предпочтителен для полной формы синдрома нечувствительности к андрогенам, для неполной формы нечувствительности к андрогенам с умеренной степенью вирилизации, для врожденной дисфункции коры надпочечников 46ХХ. Выбор мужского пола оправдан у пациентов с дефицитом 5-а-редуктазы, дефицитом 17-b-гидроксистероиддегидрогеназы, для пациентов с выраженной маскулинизацией при неполной форме синдрома нечувствительности к андрогенам. Во всех остальных случаях вопрос о половой принадлежности решается индивидуально.

При адаптации в женском поле хирургическая коррекция наружных гениталий должна проводиться у детей младшего возраста (до 2 лет), чтобы избежать нарушений самоидентификации пола у этих девочек. При наличии тестикулярной ткани показано ее удаление в детском возрасте.
При адаптации в мужском поле может быть показана терапия андрогенами коротким курсом для увеличения размеров полового члена в раннем возрасте, пока сохраняется высокая чувствительность тканей. Орхидопексию целесообразно проводить в возрасте 12-18 мес, чтобы улучшить функциональный прогноз и обеспечить контроль за возможным развитием опухоли в яичках. В детском возрасте должны быть удалены овотестис и дисгенетичные тестикулы, поскольку существует высокий риск развития гонадобласгом.

Заместительная терапия половыми стероидами требуется подавляющему числу пациентов с нарушением форми-рования пола. При мужском паспортном поле терапию андрогенами следует начинать в возрасте 12-14 лет, при женском паспортном поле эстрогены применяют с 11-13 лет. Общие принципы заместительной терапии не отличаются от таковых при гипогонадизме, В случае женского пола воспитания у пациентов без матки нет необходимости в дополнительной терапии препаратами прогестерона.

Лекция № 12.

Количество часов: 2

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА И ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК

1.

2. Апоптоз и некроз

3. Опухолевая трансформация клеток

1. Дифференцировка клеток. Факторы и регуляция дифференцировки. Стволовая клетка и дифферон

Этот вопрос относится к числу наиболее сложных и в тоже время интересных как для цитологии, так и для биологии. Дифференцировка - это процесс возникновения и развития структурных и функциональных различий между первоначально однородными эмбриональными клетками, в результате которого образуются специализированные клетки, ткани и органы многоклеточного организма. Дифференцировка клеток является важнейшей составной частью процесса формирования многоклеточного организма. В общем случае дифференцировка необратима, т.е. высокодифференцированные клетки не могут превращаться в клетки другого типа. Это явление называется терминальной дифференцировкой и присуще преимущественно клеткам животных. В отличие от клеток животных, большинство клеток растений даже после дифференцировки способны переходить к делению и даже вступать на новый путь развития. Такой процесс называется дедифференцировкой. Например, при надрезе стебля некоторые клетки в зоне разреза начинают делиться и закрывают рану, другие вообще могут подвергаться дедифференцировке. Так клетки коры могут превратиться в клетки ксилемы и восстановить непрерывность сосудов в области повреждения. В экспериментальных условиях при культивировании растительной ткани в соответствующей питательной среде клетки образуют каллус. Каллус – это масса относительно недифференцированных клеток, полученная из дифференцированных клеток растений. При соответствующих условиях из одиночных клеток каллуса можно вырастить новые растения. При дифференцировки не происходит потерь или перестройки ДНК. Об этом убедительно свидетельствуют результаты экспериментов по пересадке ядер из дифференцированных клеток в недифференцированные. Так ядро из дифференцированной клетки вводили в энуклеированную яйцеклетку лягушки. В результате из такой клетки развивался нормальный головастик. Дифференцировка в основном происходит в эмбриональный период, а также на первых стадиях постэмбрионального развития. Кроме того, дифференцировка имеет место в некоторых органах взрослого организма. Например, в кроветворных органах стволовые клетки дифференцируются в различные клетки крови, а в гонадах – первичные половые клетки – в гаметы.

Факторы и регуляция дифференциации. На первых этапах онтогенеза развитие организма происходит под контролем РНК и других компонентов, находящихся в цитоплазме яйцеклетки. Затем на развитие начинают оказывать влияние факторы дифференцировки.

Выделяют два основных фактора дифференцировки:

1. Различия цитоплазмы ранних эмбриональных клеток, обусловленные неоднородностью цитоплазмы яйца.

2. Специфические влияния соседних клеток (индукция).

Роль факторов дифференцировки заключается в избирательной активации или инактивации тех или иных генов в различных клетках. Активность определенных генов приводит к синтезу соответствующих белков, направляющих дифференциацию. Синтезируемые белки могут блокировать или, напротив, активировать транскрипцию. Первоначально активация или инактивация разных генов зависит от взаимодействия тотипотентных ядер клеток со своей специфической цитоплазмой. Возникновение локальных различий в свойствах цитоплазмы клеток называется ооплазматической сегрегацией. Причина этого явления заключается в том, что в процессе дробления яйцеклетки участки цитоплазмы, различающиеся по своим свойствам, попадают в разные бластомеры. Наряду с внутриклеточной регуляцией дифференцировки с определенного момента включается надклеточный уровень регуляции. К надклеточному уровню регуляции относится эмбриональная индукция.

Эмбриональная индукция – это взаимодействие между частями развивающегося организма, в процессе которого одна часть (индуктор) входит в контакт с другой частью (реагирующей системой) и определяет развитие последней. Причем установлено не только воздействие индуктора на реагирующую систему, но и влияние последней на дальнейшую дифференцировку индуктора.

Под действием какого-либо фактора сначала происходит детерминация.

Детерминацией, или латентной дифференцировкой, называют явление, когда внешние признаки дифференцировки еще не проявились, но дальнейшее развитие ткани уже происходит независимо от фактора, вызвавшего их. Клеточный материал считают детерминированным со стадии, на которой он впервые при пересадке в новое место развивается в орган, который из него образуется в норме.

Стволовая клетка и дифферон. К числу перспективных направлений биологии XXI века относится изучение стволовых клеток. Сегодня исследования стволовых клеток по значимости сопоставимо с исследованиями по клонированию организмов. По мнению ученых применение стволовых клеток в медицине позволит лечить многие "проблемные" заболевания человечества (бесплодие, многие формы рака, диабет, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и др.).

Стволовая клетка – это незрелая клетка, способная к самообновлению и развитию в специализированные клетки организма.

Стволовые клетки подразделяют на эмбриональные стволовые клетки (их выделяют из эмбрионов на стадии бластоцисты) и региональные стволовые клетки (их выделяют из органов взрослых особей или из органов эмбрионов более поздних стадий). Во взрослом организме стволовые клетки находятся, в основном, в костном мозге и, в очень небольших количествах, во всех органах и тканях.

Свойства стволовых клеток. Стволовые клетки самоподдерживаются, т.е. после деления стволовой клетки одна клетка остается в стволовой линии, а вторая дифференцируются в специализированную. Такое деление называется несимметричным.

Функции стволовых клеток. Функция эмбриональных стволовых клеток заключается в передаче наследственной информации и образовании новых клеток. Основная задача региональных стволовых клеток - восстановление потерь специализированных клеток после естественной возрастной или физиологической гибели, а также в аварийных ситуациях.

Дифферон – это последовательный ряд клеток, образовавшийся из общего предшественника. Включает стволовые, полустволовые и зрелые клетки.

Например, стволовая клетка, нейробласт, нейрон или стволовая клетка, хондробласт, хондроцит и т. д.

Нейробласт - малодифференцированная клетка нервной трубки, превращающаяся в дальнейшем в зрелый нейрон.

Нейрон - клетка, являющаяся структурной и функциональной единицей нервной системы.

Хондробласт - малодифференцированная клетка хрящевой ткани, превращающаяся в хондроцит (зрелая клетка хрящевой ткани).

2. Апоптоз и некроз

Апоптоз (с греч. - опадание листьев) - это генетически запрограммированная форма гибели клетки, необходимая в развитии многоклеточного организма и участвующая в поддержании тканевого гомеостаза. Апоптоз проявляется в уменьшении размера клетки, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении плазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду. Апоптоз обычно противопоставляется другой форме гибели клеток - некрозу, который развивается при воздействии внешних по отношению к клетке повреждающих агентов и неадекватных условий среды (гипоосмия, крайние значения рН, гипертермия, механические воздействия, действие агентов, повреждающих мембрану). Некроз проявляется набуханием клетки и разрывом мембраны вследствие повышения ее проницаемости с выходом содержимого клетки в среду. Первые морфологические признаки апоптоза (конденсация хроматина) регистрируются в ядре. Позже появляются вдавления ядерной мембраны и происходит фрагментация ядра. Отшнуровавшиеся фрагменты ядра, ограниченные мембраной, обнаруживаются вне клетки, их называют апоптотическими тельцами. В цитоплазме происходят расширение эндоплазматической сети, конденсация и сморщивание гранул. Важнейшим признаком апоптоза является снижение трансмембранного потенциала митохондрий. Клеточная мембрана утрачивает ворсинчатость, образует пузыревидные вздутия. Клетки округляются и отделяются от субстрата. Проницаемость мембраны повышается лишь в отношении небольших молекул, причем это происходит позже изменений в ядре. Одной из наиболее характерных особенностей апоптоза является уменьшение объема клетки в противоположность ее набуханию при некрозе. Апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не отражается на их окружении. В результате фагоцитоза, которому клетки подвергаются уже в процессе развития апоптоза, их содержимое не выделяется в межклеточное пространство. Напротив, при некрозе вокруг гибнущих клеток скапливаются их активные внутриклеточные компоненты, закисляется среда. В свою очередь это способствует гибели других клеток и развитию очага воспаления. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клеток приведена в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клеток

Признак	Апоптоз	Некроз
Распространенность	Одиночная клетка	Группа клеток
Пусковой фактор	Активируется физиологическими или патологическими стимулами
Скорость развития, часов	1-12	В пределах 1
Изменение размера клетки	Уменьшение	Увеличение
Изменения клеточной мембраны	Потеря микроворсинок, образование вздутий, целостность не нарушена	Нарушение целостности
Изменения ядра	Конденсация хроматина, пикноз, фрагментация	Набухание
Изменения в цитоплазме	Конденсация цитоплазмы, уплотнение гранул	Лизис гранул
Локализация первичного повреждения	В ядре	В мембране
Причины гибели клетки	Деградация ДНК, нарушение энергетики клетки	Нарушение целостности мембраны
Состояние ДНК	Разрывы с образованием сначала крупных, затем мелких фрагментов	Неупорядоченная деградация
Энергозависимость	Зависит	Не зависит
Воспалительный ответ	Нет	Обычно есть
Удаление погибших клеток	Фагоцитоз соседними клетками	Фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами
Примеры проявления	Метаморфоз	Гибель клеток от гипоксии, токсинов

Апоптоз универсально распространен в мире многоклеточных организмов: аналогичные ему проявления описаны у дрожжей, трипаносом и некоторых других одноклеточных. А поптоз рассматривается как условие нормального существования организма.

В организме апоптоз выполняет следующие функции:

§ поддержание постоянства численности клеток. Наиболее простой иллюстрацией значимости апоптоза для многоклеточного организма являются данные о роли этого процесса в поддержании постоянной численности клеток нематоды Caenorhabditis elegans.

§ защита организма от возбудителей инфекционных заболеваний, в частности, от вирусов. Многие вирусы вызывают такие глубокие нарушения в обмене веществ зараженной клетки, что она реагирует на эти нарушения запуском программы гибели. Биологический смысл такой реакции заключается в том, что смерть зараженной клетки на ранней стадии, предотвратит распространение инфекции по организму. Правда, у некоторых вирусов выработались специальные приспособления для подавления апоптоза в заражаемых клетках. Так в одних случаях в генетическом материале вируса закодированы вещества, выполняющие роль клеточных антиапоптозных белков-регуляторов. В других случаях вирус стимулирует синтез клеткой ее собственных антиапоптозных белков. Таким образом, создаются предпосылки для беспрепятственного размножения вируса.

§ удаление генетически дефектных клеток. Апоптоз является важнейшим средством естественной профилактики раковых новообразований. Есть специальные гены, контролирующие нарушения в генетическом материале клетки. В случае необходимости эти гены сдвигают равновесие в пользу апоптоза, и потенциально опасная клетка гибнет. Если такие гены мутируют, то в клетках развиваются злокачественные новообразования.

§ определение формы организма и его частей;

§ обеспечение правильного соотношения численности клеток различных типов;

Интенсивность апоптоза выше в начальные периоды онтогенеза, в частности во время эмбриогенеза. Во взрослом организме апоптоз продолжает играть большую роль лишь в быстро обновляющихся тканях.

3. Опухолевая трансформация клеток

Проблема онкологических заболеваний является одной из главных для современного общества. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения заболеваемость и смертность онкологическими заболеваниями во всем мире за период с 1999 года по 2020 год возрастет в 2 раза (с 10 до 20 млн. новых случаев и с 6 до 12 млн. регистрируемых смертей).

Опухолью называют избыточные патологические разрастания тканей, состоящих из качественно изменившихся, утративших дифференцировку клеток организма.

Трансформация - процесс превращение нормальной клетки в опухолевую.

В возникновении опухолей определяющим являются два фактора: возникновение измененной клетки (трансформация) и наличие условий для ее беспрепятственного роста и размножения в организме.

На протяжении всей жизни в многоклеточном организме происходит огромное число клеточных делений. Например, в человеческом организме это число составляет приблизительно 10 16 . Периодически в соматических клетках возникают мутации, в том числе и те, которые могут привести к образованию опухолевых клеток. Причем чем больше циклов деления прошла клетка, тем больше вероятность появления дефектных клеток в ее потомстве. Это объясняет резкое увеличение вероятности возникновения онкологических заболеваний с возрастом. Более 50% всех случаев рака выявляются у людей в возрасте б5 лет и старше. Статистические данные показывают, что если принять смертность от рака в 20-летнем возрасте за единицу, то после 50 летнего возраста риск умереть от этого заболевания увеличится в десятки раз.

С образовавшимися дефектными клетками организм борется с помощью иммунной системы. Поскольку возникновение дефектных клеток неизбежно, по всей вероятности, именно нарушения иммунной системы являются определяющими в развитии опухолей. Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных новообразований была выдвинута еще в 1909 г. Эрлихом. Исследования последних лет подтвердили существенную роль иммунодефицитных состояний в развитии опухолей.

Очевидно, что чем больше в организме появляется дефектных клеток, тем выше вероятность пропуска таких клеток со стороны иммунной системы. Трансформацию клеток вызывают канцерогенные факторы.

Канцерогенными факторами называются факторы внешней и внутренней среды, которые могут быть причинами возникновения и развития опухолей.

К факторам внутренней среды условия местонахождения клетки, генетическую предрасположенность организма. Так в чем более неблагоприятных условиях находится клетка, тем больше вероятность возникновения ошибок при ее делении. Травматизация кожи, слизистых оболочек или других тканей организма любыми механическими или химическими раздражителями ведет к увеличению риска возникновения опухоли в этом месте. Именно это определяет повышенный риск возникновения рака тех органов, слизистая которых подвергается наиболее интенсивной естественной нагрузке: рака легких, желудка, толстого кишечника и др. Постоянно травмируемые родинки или рубцы, длительно не заживающие изъязвления так же ведут к интенсивному клеточному делению в неблагоприятных условиях и повышению этого риска. В развитии некоторых опухолей важное значение имеют генетические факторы. У животных роль генетической предрасположенности экспериментально потверждена на примере высоко- и низкораковых линий мышей.

Внешние канцерогенные факторы условно можно разделить на три основные группы: физические, химические и биологические.

К физическим факторам относится ионизирующее излучение – радиация. В последние десятилетия возникло и достигло больших масштабов загрязнение Земли радионуклидами в результате хозяйственной деятельности человека. Выброс радионуклидов происходит в результате аварий на атомных электростанциях и атомных подводных лодках, сброса в атмосферу слабоактивных отходов с ядерных реакторов и пр. К химическим факторам относятся различные химические вещества (компоненты табачного дыма, бензпирен, нафтиламин, некоторые гербициды и инсектициды, асбест и др.). Источником большинства химических канцерогенов в окружающей среде являются выбросы промышленного производства. К биологическим факторам относятся вирусы (вирус гепатита В, аденовирус и некоторые другие).

По характеру и темпам роста принято различать доброкачественные и злокачественные опухоли.

Доброкачественные опухоли растут относительно медленно и могут существовать годами. Они окружены собственной оболочкой. При росте, увеличиваясь, опухоль отодвигает окружающие ткани, не разрушая их. Клетки доброкачественной опухоли незначительно отличаются от нормальных клеток, из которых опухоль развивалась. Поэтому доброкачественные опухоли носят названия тканей, из которых они развились, с добавлением суффикса "ома" от греческого термина "онкома" (опухоль). Например, опухоль из жировой ткани называется липома, из соединительной - фиброма, из мышечной - миома и т. д. Удаление доброкачественной опухоли с ее оболочкой ведет к полному излечению больного.

Злокачественные опухоли растут значительно быстрее и не имеют собственной оболочки. Опухолевые клетки и тяжи их проникают в окружающие ткани и повреждают их. Прорастая в лимфатический или кровеносный сосуд, они током крови или лимфы могут переноситься в лимфатические узлы или отдаленные органы с образованием там вторичного очага опухолевого роста - метастаза. Клетки злокачественной опухоли значительно отличаются от клеток, из которой они развились. Клетки злокачественной опухоли атипичны, у них изменена клеточная мембрана и цитоскелет, из-за чего они имеют более или менее округлую форму. Опухолевые клетки могут содержать несколько ядер, не типичных по форме и размерам. Характерным признаком опухолевой клетки является утрата дифференцировки и вследствие этого потеря специфической функции.

Напротив, нормальным клеткам присущи все свойства полностью дифференцированных клеток, выполняющих в организме определенные функции. Эти клетки полиморфны и их форма определяется структурированным цитоскелетом. Нормальные клетки организма обычно делятся до образования контактов с соседними клетками, после чего деление останавливается. Такое явление известно как контактное торможение. Исключение составляют эмбриональные клетки, эпителий кишечника (постоянная замена отмирающих клеток), клетки костного мозга (кроветворная система) и опухолевые клетки. Таким образом, важнейшим отличительным признаком опухолевых клеток является неконтролируемая пролиферация считается

Превращение нормальной клетки в трансформированную - процесс многостадийный.

1. Инициация. Почти каждая опухоль начинается с повреждения ДНК в отдельной клетке. Этот генетический дефект может быть вызван канцерогенными факторами, например компонентами табачного дыма, УФ-излучением, рентгеновскими лучами, онкогенными вирусами. По-видимому, в течение человеческой жизни немалое число клеток организма из общего их числа 10 14 претерпевает повреждение ДНК. Однако для инициации опухоли важны лишь повреждения протоонкогенов. Эти повреждения являются наиболее важным фактором, определяющим трансформацию соматической клетки в опухолевую. К инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена (гена-онкосупрессора).

2. Промоция опухоли это преимущественное размножение измененных клеток. Такой процесс может длиться годами.

3. Прогрессия опухоли – это процессы размножения малигнизированных клеток, инвазии и метастазирования, ведущие к появлению злокачественной опухоли.

Нарушения тканевой дифференцировки Б. Фишер-Вазельс (1927) разделил на 3 основные группы 1) врожденные пороки развития, гамартин и гамартомы, 2) метаплазии и 3) дисплазии Аналогичная классификация, хотя и с иной терминологией, была предложена Е. Finckh в 1982 г, выделившим аберрантную, вариантную и девиантную формы нарушения дифференцировкн в условиях патологии.

К первой форме относятся врожденные уродства , гетеротопии, гетероплазии, гамартомы. Гетеротопиями именуют смещение в перинатальном периоде какого-либо органа или его части с дальнейшим развитием в необычных местах, например ткани щитовидной железы в корне языка, коры надпочечника внутри почки и т. д. Гетероплазии служат проявлением первичного нарушения дифференцировкн в развивающейся ткани слизистая оболочка желудка в меккелевом дивертикуле, островки хряща в гипопластической почке. Гетероплазию необходимо отличать от метаплазии, так как последняя возникает у взрослых организмов в участках зрелой высокодифференцированной ткани. Гамартомы или хористомы представляют собой опухолеподобные узлы или доброкачественные опухоли, развивающиеся из гетеротопированной ткани.

В редких случаях в эктопированиых тканях развиваются истинные злокачественные опухоли аденокарцинома, инсулома из ткани поджелудочной железы в стенке желудка нли кишечника, фиброаденома, а затем и рак из ткаии молочной железы, эктопированной в области вульвы и др.

Ко второй форме нарушений дифференцировки относят метаплазии, заключающиеся в замещении одного типа дифференцированных (зрелых) клеточных элементов другим вследствие хронического воспаления, нарушений питания, нарушений функции.
При оценке метапластических изменений следует учитывать не только гистотипические и структурные характеристики, но и цитологические особенности тканевых элементов.

Имеется широкий спектр признаков , по которым можно установить качественные различия между отдельными типами дифференцированных форм это различия во внутриклеточных органеллах, продуктах клеточного выделения, эндо- и экзокринной секреции, ферментном обмене, митотической активности, специфической чувствительности к гормонам, токсинам, лекарственным веществам, в различном характере межклеточных контактов, двигательной и сократительной активности и т. п.

Третья группа нарушений дифференцировки характеризуется появлением клеток с патологическими характеристиками и обозначается как дисплазия.

Указанные варианты нарушений тканевой дифференцировки могут развиваться независимо друг от друга. Чрезвычайно важно, что диспластические изменения нередко возникают на фоне метаплазии (дисплазия на фоке кишеч ной метаплазии слизистой оболочки желудка, дисплазия шейки матки при эпидермизации желез н пролиферации резервных клеток и т. д., в аденомах, в частности желудка, кишечника, молочной железы, предстательной железы).

По-видимому, в широком общепатологическом смысле дисплазия , как нарушение дифференцировки ткани должна включать в себя не только весь спектр предраковых изменений, но также и предынвазивный и инвазивный рак.

Дисплазия , будучи тесно связанной с хроническим воспалением или раздражением, включая механические, химические, эндокринные воздействия, нередко возникает на фоне гиперпластических, дисрегенераторных и метапластических процессов. При этом морфологический дифференциальный диагноз этих состояний, как указывалось, бывает крайне затруднителен. Между тем правильная оценка наличия дисплазии и степень ее развития имеет не только теоретическое, но н важное клиническое значение, определяя в известной мере и степень риска последующей малигнизации.

По-видимому, следует отказаться от использвания терминов «атипическая эпителиальная гиперплазия», «аденоматозная гиперплазия», «атипическая регенерация» и «атипическая метаплазия» даже как синонимов диспластических изменений, так как эти термины создают возможность неверной клинической оценки процесса.

В настоящее время важное место в онкологии занимает теория «опухолевого поля», объясняющая закономерности мультицентрического роста опухолей и, соответственно, очагов диспластических изменений и внутриэпителиального рака. Опухолевое поле является основой формирования множественных зачатков новообразований, находящихся на разных стадиях канцерогенеза и часто происходящих из разных клеточных клонов. При слиянии этих зачатков в единый очаг нередко возникают диморфные и полиморфные гистологические типы опухолей.

Вместе с тем нельзя не подчеркнуть, что результаты исследований последних лет убеждают в неоднозначности морфологической характеристики опухолевого поля оно может включать в себя небольшой участок ткани, вплоть до микроочага, состоящего, однако, из мультицентричных зачатков (чаще в мезенхимальиой ткани), а в эпителиальной ткаии локализуется на обширных участках, нередко захватывая целый орган или несколько органов (например, молочные железы, желудок, бронхиальное дерево).

Предраковые (диспластические) изменения приводят к инвазивному раку в результате прерывистости процесса опухолевой прогрессии, в ходе которой возникают качественные сдвиги в состоянии клеток Указанные изменения, по Л. Фулдсу, являются «несовершенным раком», так как не обладают всеми признаками злокачественного новообразования. Малигнизация представляет собой одни из последних этапов опухолевого процесса Когда и на каком этапе предраковых состояний возникает необратимая опухолевая прогрессия, до сих пор остается неясным. Однако некоторые гистологические признаки катаплазии (анаплазии), как это было отмечено, наблюдаются уже при дисплазии I степени. Нет сомнений, что идеи Л Фулдса верны, однако в клинической онкологии приложимы не ко всем вариантам и локализациям новообразований.

Факты постоянного и постепенного нарастания предраковых (диспластических) изменений в известной мере противоречат возможности внезапной скачкообразно возникающей малнгинзации. Канцерогенные агенты, как теперь стало известно, воздействуют иа клеточные мембраны и одним из первых признаков трансформации нормальных клеток в опухолевые является их обособление, утрата контактного торможения, что способствует постепенному нарастанию потенций к инфильтативному росту и метастазированию.